细菌耐药研究的进展及对策

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1、细菌耐药研究的进展及对策中山大学附属三院张扣兴0004051chmjampc抗生素时代细菌耐药性的问题“ThewarofHumanVsBacteria”Whowillbethelastwinner？“生命总会找到出路”摘自“失落的世界”0004052chmjampc1940-1960年青霉素时代1953年耐药率达80%1960-1978年广谱青霉素和1,2代1970s出现携带多种耐药基因的菌株头孢菌素时代产头孢菌素酶的不动杆菌广泛流行1978-1995年广谱-内酰胺类时代细菌产超广谱-内酰胺酶(ESBL

2、s和第3，4代头孢菌素BushI型-内酰胺酶，细菌对三代单环内酰胺类头孢菌素和单环内酰胺类耐药-内酰胺酶抑制剂碳青霉素类1995-2000年？？全球范围内产诱导酶的肠杆菌对头孢他啶和头孢噻肟的耐药率高达20-70%控制细菌耐药不能单纯依靠研制和开发新型抗生素MedeirosAA,etal.ClinInfectDis.1997;24(Suppl):S19-45SentryStudy2000-内酰胺类抗生素及其耐药菌发展史0004053chmjampc第第三三代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后的

3、的选择作用选择作用G-G-G+G+产产ESBLESBL的的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯菌等等高产高产AMPCAMPC酶酶的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，，VREVRE，，PRPPRSP对第三代，及第对第三代，及第四代头孢菌素等四代头孢菌素等耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素万古霉素万古霉素0004

4、054chmjampc耐万古霉素肠球菌和金葡菌。耐青霉素肺炎链球菌。多重耐药的结核菌。产ESBLs和AmpC酶菌多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。多重耐药的绿脓杆菌。人类征服耐药将面临着长期艰巨的任务。根本的办法是合理有效使用抗生素，加强耐药菌的分子流行病学监控，及时阻断耐药菌传播0004055chmjampc细菌耐药机制1.产生灭活酶：1)内酰胺酶(最大的一类)2)氨基甙钝化酶等2.靶位改变:PBP的数量或结构改变3.低通透性屏障作用1)膜通透性下降2)生物被膜4.主动泵出(activeeffluxproc

5、ess)5.细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受0004056chmjampc蛋白通道：绿脓杆菌、克雷伯菌属、在细菌细胞外膜，不同药物有各自不同的通道，药物通过时通道可关闭。脂多糖细胞外膜、细胞壁细胞膜OprD28/3/2021绿脓杆菌药物渗透屏障耐药天然对抗生素的通透性降低，比大肠杆菌的抑菌浓度高数十或数百倍：大肠杆菌绿脓杆菌庆大<14-8吡肟0.121–8环丙0.010.25-2外膜蛋白高频突变，抗生素屏障作用增强0004058chmjampc主动外排作用(反泵作用)：将范围极其广泛的结构不相关的抗生素

6、或其他有毒物质排出细胞外，以减少药物在细胞周质的积累，从而使细菌产生固有耐药性。1.经典:细胞质细胞周质2.穿过细胞内膜及外膜2细胞外膜、细胞壁细胞膜18/3/2021绿脓杆菌有多药泵出系统，至少有17种多药泵常见4种外排系统：MexAB-OprM，MexXY-OprM，MexCD-OprJ，MexEF-OprN1.绿脓杆菌MexA（连接蛋白）,MexB（转运蛋白）-OprM（外膜通道）外排系统。药物药物细菌泵（绿脓荧光素.环丙沙星.四环素.氯霉素。与抗生素多重耐药有关）8/3/20212.绿脓杆菌Mex

7、C,MexD-OprJ外排系统。药物药物细菌泵（b-内酰胺类）8/3/20213.绿脓杆菌MexE,MexF-OprN外排系统。药物药物细菌泵（与抗生素多重耐药有关）8/3/2021绿脓杆菌外膜泵的表达和抗生素的耐药性菌株泵MIC(ug/ml)PAMMexABMexBCMexEFLevoFepCpoCarbAztr1275---------0.030.1250.250.50.251020(wt)+------0.1250.516421032+++------144256161438++++++---2.04

8、16256162281+++----+++4-844256162303+++++++++4-8481288ModifiedfromLeeet.alJ.Bacteriol200000040513chmjampc生物膜形成：绿脓杆菌克雷伯菌属细菌形成黏液样物质（藻酸盐）保护细菌不受药物作用且避免吞噬细胞吞噬，长期潜伏在病灶处。藻酸盐绿脓杆菌8/3/2021生物被膜的耐药机制1.弥散屏障2.延缓生长3.各区域生物被膜细