头孢菌素类抗生素_匡素芳

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1、头孢菌素类抗生素CephalosporinAntibiotic543210ACTION!头孢菌素的发现2007年国内头孢类抗生素产量计算，我国头孢菌素占据抗生素市场的份额近50%。1945年，意大利科学家朱塞佩·布罗楚在萨丁岛海岸一个排污出口处找到一株能产生抗菌物质的顶头孢。基本结构头孢菌素的作用机制是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，因此它们具有相似的杀菌机制。头孢菌素是繁殖期杀菌剂，通过与青霉素结合蛋白（PBP）相结合，干扰细胞壁的合成，导致细胞裂解而死亡。头孢菌素类抗生素的抗菌作

2、用是通过抑制细菌细胞壁的合成而实现的。革兰阳性和革兰阴性细菌的细胞壁是一个严密的共价键合和交联的肽聚糖网，这对细菌生长，细胞分裂和细胞结构来说都是必不可少的。细菌细胞壁是由在细胞膜上已合成的双糖肽插在细胞膜外的细胞壁生长点中并交联形成的，这一过程分两个步骤。首先是多糖链的延伸。双糖肽先是插入细胞壁生长点上作为引物的肽聚糖骨架(至少含6～8个肽聚糖单体的分子)中，通过转糖基作用使多糖链延伸一个双糖单位。然后通过转肽酶的转肽作用使相邻多糖链交联。转肽时先是D-丙氨酰-D-丙氨酸间的肽链断裂，释放出一个D-丙氨酰残基，

3、然后倒数第2个D-丙氨酸的游离羧基与相邻多糖链的甘氨酸五肽上游离氨基间形成肽键而实现交联。头孢菌素类药物是D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构类似物，两者互相竞争转肽酶的活性中心，故该转肽作用可被头孢菌素类药物所抑制。所以头菌素类药物只对生长繁殖期的细菌有抑制作用，而对不生长状态的静止细胞几乎没有抑制作用。尽管头孢菌素类抗生素的作用机制还不是完全清楚，但是大家一致认为当转肽酶与D-丙氨酰-D-丙氨酸的氨基酸序列相互识别时，通过模仿化学反应过渡态而充分发挥了它们的作用机制。这些转肽酶通常被称作青霉素结合蛋白（PBPs）。转

4、肽酶结合位点中的丝氨酸残基使β-内酰胺环开环进而使得药物分子与酶的活性中心共价结合，形成一个惰性的、不可逆结合的酶复合物，竞争性抑制多糖链的交联，细菌细胞壁不能进一步合成，进而细胞渗透裂解死亡细菌对头孢菌素的耐药机制细胞壁通透性降低与PBPs亲和力、结合率降低产生β-内酰胺酶细胞自溶酶的缺乏头孢菌素类的耐药机制大体分以下3种：目标PBPs的改变；药物对β-内酰胺酶失去抗性；药物不能到达细菌细胞内的PBPs。头孢菌素类药物必须通过细菌的细胞壁才可以达到目标PBPs。相比革兰阴性菌的细胞壁其更容易穿透革兰阳性细菌的细

5、胞壁。革兰阳性菌的细胞壁结构通常由肽聚糖构成，它允许头孢菌素分子通过。革兰阴性菌的细胞壁结构则更加复杂，是由多糖、脂类和蛋白质组成，所以更难以穿透。想穿过外膜可借助充水通道或者孔蛋白，也就是跨膜蛋白。当细菌与头孢菌素相遇时，他可以自己形成抵抗力或者通过突变而选择性的自我复制出下一代细菌。有的菌种如肺炎双球菌和脑膜炎球菌可以获取外源性遗传物质，并把它整合到自己的染色体中而形成耐药性。这样就会使目标PBPs改变并与头孢菌素和其他β-内酰胺类抗生素的亲和力降低。此外，细菌还可以更换那些对头孢菌素类抗生素敏感的PBPs，

6、使PBPs变的不敏感。头孢菌素类药物易被β-内酰胺酶破坏，这些酶可以水解β-内酰胺环中连接碳原子和氮原子之间的共价键，很多β-内酰胺酶拥有不同的底物特异性和寄主范围[19-22]。β-内酰胺酶的活性部位可以水解再生，所以可以重复使用，这样就使得相对少量的β-内酰胺酶可以破坏大量药物。革兰阳性菌的耐药机制，如金黄色葡萄球菌，其在细菌胞外释放大量的β-内酰胺酶以破坏此类抗菌药物，或是细菌含有的PBPs的亲和力降低或产生新的PBPs。革兰阴性菌的耐药机制，如流感嗜血菌，其产生的β-内酰胺酶存在于细胞周质中，可破坏透过细

7、菌细胞外膜的孔蛋白进入细菌周质中的此类药物，或是由细菌细胞膜渗透性屏障（药物难以透过或极慢透过孔蛋白）所致。头孢菌素的作用特点是一类广谱抗菌药物毒性较低、副作用少抗菌活性强所以，在老年人、小儿、孕妇等人群中也可以广泛应用。头孢菌素抗生素自五十年代开始使用，几十年来不断通过半合成改造，出现大量新品种。根据抗菌谱、对β-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，分类为一、二、三、四代头孢菌素。四代头孢菌素的结构差异分析1号位：影响抗菌谱2号位：影响对酶的稳定性（OCH3，头霉素类）3号位：影响抗菌效力4号位：影响

8、药动学及药效学7号位：引入α-亚胺甲氧基，增强对β-内酰胺酶的抗性-CH3PBPs亲和力低药物活性低第一代第一代头孢菌素类抗生素率先上市，为半广谱抗菌药，对β-内酰胺酶不稳定。第一代头孢菌素类药物抗革兰阳性菌活性很高，抗革兰阴性菌活性低，代表药物有头孢噻吩、头孢噻啶和头孢拉定等。第一代头孢菌素的基本结构相当简单，例如其中的3个药物（头孢氨苄，头孢拉定和头孢羟氨苄）都是在C