《食品毒理学spdl》PPT课件

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1、第九章　外源化学物的致癌作用一、人类化学致癌物质化学致癌物为凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。比如黄曲霉毒素、3，4－苯并（a）芘及苯等。化学致癌作用是化学致癌物在人体内引起肿瘤的过程。到20世纪90年代中期为止，国际癌症研究中心（IARC）2002年共评述了878种化学物质。根据证据的强度将已评述的化学物质分为四组：第一节化学致癌物质一、人类化学致癌物质Ⅰ组，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。Ⅱ组，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组2A和组2B。Ⅱ组２A，对人类很可能（probably）是致癌物，指对人类致癌性证据有限。对实验动

2、物致癌性证据充分。Ⅱ组２B，对人类是可能（possible）致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。一、人类化学致癌物质Ⅲ组，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。Ⅳ组，对人类可能是非致癌物。一、人类化学致癌物质根据化学致癌物对细胞成分作用及引起癌症发生的机制不同可分为遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物。（1）遗传毒性致癌物化学致癌物或其代谢物与DNA共价结合，引起基因突变或染色体结构和数量的改变导致癌变，称为遗传毒性致癌物。①直接致癌物－各种烷化剂（多为亲电子反应物）等②间接致癌物－多环芳烃、芳香胺类化

3、合物等③无机致癌物－金属镍、铬等（2）非遗传毒性致癌物一、人类化学致癌物质（2）非遗传毒性致癌物化学致癌物或其代谢物不直接作用遗传物质，而作用于遗传物质以外的生物大分子，称为非遗传毒性致癌物。①促长剂－佛波脂、苯巴比妥等②内分泌调控剂－乙烯雌酚、雌二醇、硫脲等③免疫抑制剂－嘌呤同型物等④细胞毒剂－次氮基三乙酸、氯仿等⑤过氧化物酶体增殖剂－祛脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯等⑥固体物质－塑料、石棉等二、化学致癌物的代谢活化与灭活致癌物通过不同途径进入人体后，有些可直接与靶分子起作用，有些需经过Ⅰ、Ⅱ相代谢，所产生的代谢产物才有致癌活性（代谢活化）。各种有活性的致癌物再经历不同的代谢

4、过程称为致癌性减弱、极性增高的产物排出体外（代谢灭活）。不同致癌物的代谢活化与代谢灭活的过程不一，氮都受一系列Ⅰ、Ⅱ相酶所催化，代谢酶活性强弱直接左右代谢过程的强弱程度，最终影响到达靶子的有效剂量，此剂量被称为生物有效剂量。三、化学致癌物作用的靶子（1）DNA靶子各种与肿瘤发生发展的基因都排列在DNA链上致癌物都可与DNA作用，产生碱基损伤、链断裂、链交联等不同形式的损伤。一般认为致癌物诱导生成DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。DNA上的前癌基因很可能是化学致癌物的靶子。抑癌基因同样可能是致癌物的主要靶子。三、化学致癌物作用的靶子（２）非DNA靶子主要有两类：一是作用于

5、纺锤丝系统，另一个是作用于与DNA修复或基因表达调控有关的酶系统。一、化学致癌作用——一个多因素、多基因参与的多阶段过程近年来对于多基因、多因素参与人类致癌过程问题，大致有以下几个方面认识：（1）致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与（2）不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的（3）多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用（4）个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响第二节化学致癌过程二、细胞增殖与致癌作用细胞增殖（CP）可通过多种途径影响致癌过程。从启动、促癌、发展以及转移各个过程，往往都有CP参与。肿瘤也可看作是一种机会性疾病

6、，受损细胞的数目越多，得到下次遗传性损害的机会亦越大，发展成可见肿瘤的机会亦越大。促癌阶段中CP的作用更为明显。近年对于CP与致癌作用关系的研究已经逐步深入到化学致癌如何影响细胞周期控制方面。三、细胞程序性死亡与致癌过程细胞死亡调控的失调也是导致肿瘤形成的一个重要条件，有学者提出：细胞恶性转化是由于细胞增殖与细胞死亡调控功能失调所致。细胞程序性死亡（PCD）的触发是一个系列基因表达的结果，它广泛存在于正常组织的不同形态发生、生长与发育阶段。PCD所诱发的细胞与坏死性细胞死亡在形态上、生长改变上都有明显差别，是一种特殊的主动形式，因此称为凋亡。机体对于致癌物所引起的DNA损伤

7、除了动员修复机制进行修复以外，亦会启动自身清除机制。启动细胞要发展成可见肿瘤必须改变自身对于PCD的反应，以便能逃脱这种清除。四、DNA修复与致癌过程机体对DNA的修复包括正确修复和易错修复，通过错误修复细胞尽管仍然能够生存并保持了部分功能，但代价是出现突变。受到致癌物的作用后是否会出现癌基因活化，抑癌基因失活等一系列致癌过程，在一定程度上易受制于DNA修复。五、某些非遗传机制与致癌过程传统上将致癌过程中致癌因素对于DNA所引起的一系列启动作用列为遗传机制，而对于DNA以外靶子所起的作用称为非遗传或非遗传毒性机制。