生产工艺验证

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1、药品生产工艺验证之理论与实践华瑞制药有限公司—辛巨祥E-mail：xin.juxiang@sspc.com.cn北京；2012-06-291内容一．法规要求二．工艺验证基本概念三．工艺验证实施四．工艺再验证2一、法规要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。3一、法规要求第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、

2、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。4一、法规要求总结工艺必须经过验证，并保持其验证状态；新处方、新工艺必须验证；工艺发生变更时进行验证；关键的工艺应定期验证；5二、工艺验证概念一、工艺验证概念生产工艺：一个把原材料加工为成品的方法或规程。泛指药品生产的全过程，由一系列的子过程/工艺组成的。工艺验证

3、：指为证明一项工艺能始终如一地生产出符合预定质量标准产品的一系列活动。考察产品各个工序的工艺参数中间过程的检测评估最终产品检验结果进行稳定性试验有关文件收集、数据汇总评价编写验证方案、报告6二、工艺验证概念1.验证目的及意义目的：证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的产品。意义-确认设备是否适合工艺条件；-对设备性能参数的可靠性做最后的判断；-确定生产方法或进行工艺优化；-当出现生产偏差时，验证数据可以作为分析和评估依据；-提高收率，增加产值；7二、工艺验证概念2.合格的工艺验证具备三个基本要素有文件证据生产批记录（BPR）、各种试验记录、资

4、料及产品检验结果；恒定性/结果重复性；达到预定的质量标准中间体检测结果、最终产品检验结果符合其质量标准等；8二、工艺验证概念3.原则或要求只对成功的工艺进行验证；工艺验证的生产设备应与大生产一致。工艺验证也可以先用模拟的方式进行；一般进行最大批量和最小批量的工艺验证。通常情况下工艺验证至少要考察三批产品生产数据，以评估工艺过程的稳定性和结果的重现性。9二、工艺验证概念4.工艺验证标准验证标准应严于放行标准或取产品质量指标范围的中间值。对于生产工艺控制参数可取上限或下限值进行验证，例如：混合均一性的药典标准为RSD≦6%，放行标准RSD≦5%,则验证标准应不大于3%。一产

5、品灭菌Fo要求范围为8-17，灭菌工艺验证的Fo标准应定为11-14；溶液的配制温度为50-60℃，则验证时分别在50℃和60℃进行。10二、工艺验证概念三个标准的比较法定标准放行标准/内控标准验证标准11二、工艺验证概念5.工艺验证阶段性工艺研究阶段的验证是指通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及最终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。放大生产阶段的验证主要是指考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价；现用工艺的验证12二、工艺验证概念6.不同情形下的验证条件新工艺+新生产线–所有设备和设施

6、验证合格–检验方法验证合格–相关生产文件批准完成–原辅料、内包材合格–相关SOPs已制定并批准–人员都进行了良好培训13二、工艺验证概念新工艺+现有生产线：对设备或系统评价以确保其处于正常的工作状态。–工艺研发阶段的验证完成（工艺研发的小试、中试生产），并获得稳定的结果；–原辅料、内包材合格–相关生产文件批准完成•生产方法•生产批记录•中控指标14二、工艺验证概念现有工艺+新生产线–所有设备和设施验证合格–新设备SOPs–人员经过培训，对新设备的操作熟练现有工艺+现有设备–生产数据足够15二、工艺验证概念7.工艺验证方式前验证（ProspectiveValidation）：在商业

7、化大生产之前进行的验证。–注射剂药品生产–新工艺在现有设备上生产–现有工艺在新的生产线上生产16二、工艺验证概念同步验证（ConcurrentValidation）：在生产中对工艺所进行验证。–工艺与现有的同类产品基本一致–非关键工艺步骤、参数等发生变更–处方中某一组分配比变更–原辅料供应商变更17二、工艺验证概念回顾性验证（RetrospectiveValidation）：对历史生产数据进行汇总和分析，以评价工艺是否稳定–产品