无菌药品生产工艺验证

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1、无菌药品生产工艺验证概述无菌药品分类ò最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量注射剂、部分口服液等）－－制品耐热－－关键：最终有一个可靠的灭菌措施ò非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉针滴眼剂、分装无菌原料）－－制品不耐热－－制品无菌性依赖于整个生产过程的无菌控制概述无菌药品生产的特殊要求ò关键区域：无菌产品或容器/密封件（灭过菌的产品、容器和密封件）所暴露的环境区域。ò关键表面：与无菌产品或容器/密封件相接触的表面概述无菌药品生产的特殊要求ò环境：1万级＋局部百级或百级、不设水池及地漏，外部能监控；（应在组分和产品暴露区取样

2、，如配料区和制备区等。应监控无菌作业区的微生物学质量，以确定灌封过程中无菌条件是否得到保持）概述无菌药品生产的特殊要求ò操作人员：洁净工作服＋灭菌ò原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原ò工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤ò生产设备：在线或离线清洗和灭菌ò清洁工具：清洁灭菌和消毒ò消毒剂：酒精要除菌过滤洁净（无菌）厂房确认ò优秀的厂房和设备的设计实施带来的是药品生产简洁的运行，安全高效的和具有相当弹性空间的工艺流程ò设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌）厂房运行周期中的每一个环节洁净（无菌）厂房确认无菌药品生产洁净区域分区基本原

3、则ò降低成本，减少洁净区域（“全封闭”技术）ò98版GMP中空气压差数值对无菌药品生产来说较低洁净（无菌）厂房确认无菌药品生产线厂房基本要求ò关键：无菌区域和非无菌区域之间的工艺联系和隔离措施，搞清无菌区域与洁净区域的联系和区别（万级无菌/非无菌操作区）ò最终灭菌无菌药品生产工艺使用的不同洁净级别应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用洁净（无菌）厂房确认洁净生产区域内的卫生设施ò非最终灭菌产品：万级无菌操作区不应设置清洗间和带水池的洁具间，清洁用具送出该区清洁、消毒或灭菌；百级洁净区不得设置地漏ò清洁用具：定期清洗、消毒，相

4、关管理文件洁净（无菌）厂房确认洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）ò送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产尘、长菌材质ò不得设置可开启式窗户ò检查室应按无菌操作区管理，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一试验室洁净（无菌）厂房确认最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点ò重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证ò配料：最好在万级洁净度下进行。也允许在10万级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降低污染可能的手段。（如采用封闭配料罐，且罐的开口进料区应在万级保护下）ò无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气洁净

5、度等级为100级。洁净（无菌）厂房确认无菌1万级和非无菌1万级划分理由ò保证产品无菌特性。国际认可标准：非最终灭菌产品的生产，产品直接暴露区域是百级背景下（B）的局部百级(A)保护ò欧美国家及世界卫生组织要求动态测试ò我国制药水平与国际标准尚有差距，必然导致万级无菌及万级非无菌的设置，强调无菌操作的特殊防范污染措施，洁净（无菌）厂房确认非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键ò未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内ò经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现在无菌操作区内ò清洗验证和灭菌验证需完整工艺与设备验证确认灭菌工艺确认ò最终灭菌产品：

6、关键在于内包完成后，制品灭菌工艺过程完整性验证。ò非最终灭菌产品：生产过程的无菌控制ò器械灭菌，湿热，干热灭菌ò液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键在于过滤器完整性。工艺与设备验证确认无菌药品细菌内毒素控制ò去除方法：超滤（液体原料）、高温（大于180℃）、酸碱处理（重铬酸钾硫酸溶液等）、注射用水洗涤（胶塞处理）、活性炭吸附等工艺与设备验证确认洗涤与干热灭菌验证ò洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风除湿，影响洁净室压差ò运行时洁净区对灭菌机不宜有正压（难以达到高温）；关机时反之，以保持洁净度工艺与设备验证确认玻璃瓶洗涤效果验证

7、ò标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝减少量>3（对数单位）ò洗涤内包材的主要目标为去除热原工艺与设备验证确认干热灭菌工艺ò原理：使微生物氧化分解ò除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻ò若干热法除热原工艺能使细菌内毒素下降3个对数单位，则不必进行微生物的生物指示剂挑战性试验工艺与设备验证确认干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目ò空载热分布试验ò负载热穿透试验试验材料微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备内毒素－大肠杆菌内毒素的制备ò灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁净度ò灭菌机热量和风量平衡确认工艺与设备验证确认湿热灭菌ò原理：使微生物中类蛋

8、白质及酶变性和凝固ò标准灭菌时间F0ò基本要求－－设备升温、降温速度符合要求－－应有空载热分布试验、负载热穿透试验和细菌挑战三个必要试验工艺与设备验证确认空载热分布试验ò方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定位置，按121℃，15分钟的灭菌程序操作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点ò判断标准：