无菌生产工艺验证

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1、无菌生产工艺验证的主要内容与方法内容前言-药品的风险无菌生产工艺验证原则与申报资料要求无菌生产工艺验证的内容与方法无菌生产工艺的再验证小结一、前言药品的风险取决于其给药途径1类–注射剂（静脉，肌内，皮内，皮下，脊椎腔，动脉内…）2类–口服制剂3类–局部给药手术、烧伤及严重创伤眼部给药耳、鼻及呼吸道吸入阴道、尿道给药直肠给药4类–含动物组织的口服制剂5类–兼用途径注射剂的风险风险1-微生物污染风险2-热原的污染风险3-不溶性微粒风险4-纯度其他风险：安全性（组织的刺激性，毒性发应）渗透压pH注射剂风险控制

2、手段微生物污染风险–注射剂必须是无菌热原污染–控制限度不溶性微粒–控制限度纯度–原料工艺其他风险控制手段：安全性临床实验等渗，等张，pH调节无菌药品的制造工艺类别最终灭菌工艺先将药品的各个部件（产品，容器和密封件）在符合要求的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器中进行灭菌处理（通常使用热力学灭菌或辐射灭菌）。无菌生产工艺药品的各个部件（产品，容器和密封件）分别经过灭菌处理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，但产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理。如何制造出高质量的无菌药品？对生产工艺的深刻理解

3、识别、评估各工艺步骤对无菌性，热原，微粒等质量因素及其影响程度在工艺过程中采取有效控制手段对这些手段的有效性进行验证遵循相关法规的要求二、无菌生产工艺验证原则与申报资料要求无菌生产工艺验证原则以无菌保证为核心，在充分评估工艺各步骤微生物污染风险的基础上，利用现有的科学技术，对风险控制手段的有效性进行确认。无菌冻干粉针剂生产工艺流程配料原料，辅料，配料器具，环境，人员操作容器，WFI，配液器具，环境，操作胶塞，过滤器，灌装部件，清洁工具，灭菌釜，清洁及灭菌过程西林瓶，WFI，洗瓶机，干热灭菌设备气体，容器管

4、道过滤器及安装操作，过滤前溶液含菌量环境，人员操作，转移冻干机密闭性压盖前储存时间，转移，胶塞密闭性，压盖后的密闭性无菌工艺无菌性的保证因素水原料药辅料气体容器/密封件设施容器、设备的清洗灭菌配料、配液、过滤、灌装全过程人员环境及培养基灌装无菌试验无菌包装产品生产过程原材料遵循的法规要求中国GMP有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬浮粒子、沉降菌和浮游菌检测的国家标准《药品生产质量管理规范实施指南》中有关无菌生产的指导原则《药品生产验证指南》FDA《无菌生产工艺指南》FDA《工艺验证一般原则》《新药申报

5、资料对灭菌工艺验证的要求》欧盟GMP附录1《无菌药品生产》美国FDA要求的新药申报资料1.适应症2.药学和毒理学研究3.化合物研究4.生产工艺5.标准和控制6.微生物学研究7.现场检查8.样品测试9.动物试验10.临床研究11.生物利用FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证的要求原则：只有当药品的检验方法、生产设施、工艺流程、包装等能确保药品的性质、含量、质量和纯度时，新药申请才会被批准资料要求：无菌药品的工艺验证必须包含在申报资料中两级责任制：CDER负责资料的审核地方药监负责现场核查目的1：申报资料的真

6、实性目的2：GMP符合性检查FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证具体内容要求（1）A.厂房和设施布局图，包括洁区划分设备分布图B.总体生产流程介绍产品过滤溶液储存时间关键操作C.容器、密封部件、设备和器具的灭菌去热原过程分别灭菌溶液的工艺过程完整的批生产记录FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证具体内容要求（2）C.培养基灌装的程序和标准灌装房间密封系统类型和尺寸每个容器灌装体积培养基类型灌装数量培养数量阳性数量培养条件灌装日期挑战条件叙述环境监测产品正常工艺和培养基灌装工艺的工艺参数FDA新药申报资料对无

7、菌药品工艺验证具体内容要求（3）E.培养基灌装失败时的措施F.环境监测应用的微生物方法监测酵母菌、霉菌和厌氧菌的方法和频率超标时的措施G.密封系统完整性H.无菌检查方法和放行标准I.内毒素检查方法J.有关上述所有内容的文件列表三、无菌生产工艺验证的具体内容和方法厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA，WFI系统）器具、容器的灭菌除热原过程灌装部件、胶塞的灭菌过程洗瓶、干热去热原过程配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程过滤除菌过程灌装过程（环境、人员监测）容器密闭性综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验

8、）实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查）3.1原辅料的控制无菌原料药其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行包装和运输应是考察重点非无菌原料或辅料尽可能降低微生物负荷-<50CFU/g生产的洁净环境设备与其他物料及人员生产用水非无菌原料或辅料关键控制点精烘包阶段环境至少十万级以上人员着装、人流物流控制，环境清洁规程设备清洁规程，设定内控限度预先采取高温或过滤是降低微生物污染的有效方法生产用水需要达到纯化水要求，并控制内