无菌工艺验证

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1、为什么需要进行培养基灌封试验？¾无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无无菌工艺验证－菌是该工艺最大的难点。培养基灌封试验¾减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施V人员培训主讲人：崔强V无菌工艺验证2007年12月E-mail:cui.qiang@sspc.com.cn无菌工艺产品的无菌保证作业环节与风险作业环节验证难易度人员依赖程度相关风险无菌工艺产品灭菌易低低房间设计N/AN/A中等EnvironmentPersonnel环境原料人员环境监测中等可变高消毒难高高更衣难很高很高工艺验证物品转移难高高无菌检验无菌技术（灌封）难很高很高无

2、菌装配难很高很高培养基灌封实验的定义与目的工艺模拟试验的通常做法¾使用培养基模拟药品进行无菌灌封，对无菌工艺进行¾将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统的表面和关键环验证。又称为“工艺模拟试验”.境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。¾对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长。¾目的V证明生产线采用无菌工艺生产无菌产品的能力¾评价结果，确定实际生产中（如灌装前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、灌装和密封）产品污染的可能性。V对人员进行资格确认V符合cGMP的要求1实验前的准备工作制订培养基灌封实验方案的考虑因素（一）¾设备确认¾生产线最长

3、运行时间及其造成的相关风险V通风系统（HVAC）的确认¾干预的次数、类型和复杂程度V设备的清洗和消毒CIP,SIP¾是否有冻干工序¾灭菌工艺验证¾设备的无菌装配V湿热、干热灭菌工艺¾总人数和所从事的操作V除菌过滤的验证¾无菌加入和无菌转移的次数V空气过滤器的完好性检测V容器/胶塞密闭性测试¾班次更换、暂停和必要的更衣¾人员培训¾无菌设备的拆卸与连接¾洁净室环境达到设计要求¾环境监测制订培养基灌封实验方案的考虑因素（二）培养基灌封实验方案的内容举例¾生产线的配置和运行速度¾定义被模拟的工艺¾灌封到容器内培养基的体积¾产品重量检查¾定义使用的房间，灌

4、封线¾选择的最差条件及其原理和设备¾容器/密封系统¾培养条件，培养温度，培养¾使用的容器和密封的类型时间¾与无菌操作相关的各种特殊规定¾灌封线的速度¾进行的环境监测¾总人数和所从事的操作¾灌封数量¾进行的测试及接受标准¢总的原则¾模拟过程中的干扰和中断的数目和类型¢综合考虑生产线可能造成污染的各种因素¾参与的人员数目¢尽可能模拟实际生产的无菌操作¾使用的培养基¢可能时，应包括最差条件的模拟测试增补性培养基灌封试验实验用培养基和培养温度的选择¾变更及其评估¾选择时的注意事项V对产品或生产线的每一种变更，均应根据书面V适应广谱微生物生长，包括细菌和真

5、菌的变更控制系统进行评估。V较好的澄明度，较小的粘度V易于除菌过滤V如果通过评估认为此项变更会影响到无菌生产工艺产品的无菌保证水平，则需要进行增补性V常用培养基：3％大豆胰蛋白肉汤（TSB）培养基灌封实验。V厌氧培养基仅在特殊情况下使用V比如，设施或设备的变化、生产线配置的变动、¾培养温度人员重要变动、环境监控结果异常、容器-胶塞VFDA-20-35℃，目标值±2.5℃，不少于14天；如选择两系统变更、停车时间延长、无菌检查结果阳性个温度，则每一温度下至少培养7天，从低温开始。等。VPIC-20-25℃下至少14天，或，先20-25℃下7天，然后

6、30-35℃下7天。2灌装体积与数量灌封时间与批次量控制¾灌装体积¾灌装时间V每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3V对于初始性验证，培养基灌封实验应安排在一周内的不同V同样，灌装体积也不宜过大时间进行。V既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基能充分接触到容器V对于再验证，可选择在一周结束或其它最差条件下进行。和密封件的内表面，又要保证容器内有足够的氧气支持微生物生长。V灌封时间要涵盖实际生产班次。¾灌封数量¾批次量控制V综合考虑统计学要求和实际生产批量。V初次验证，至少要连续成功灌封3个批次。VFDA(>5000瓶)：如果正常生产的批次量低于5000

7、瓶，V再验证至少需要成功灌封1个批次。则培养基灌封至少应为实际生产线的最大批次量。VPIC(>3000瓶)：如果正常生产的批次量低于3000瓶，则培养基灌封至少应为实际生产线的最大批次量。冻干制剂对培养基灌封的要求粉针剂对培养基灌封的要求¾第一种方法¾冻干制剂V在灌装线上直接灌装液体培养基，灌装后压塞-轧盖或V从药液除菌过滤或灭菌开始，到完成无菌灌装，进行部分冻干程序，然后轧盖。熔封。¾培养基灌封冻干模拟步骤：¾第二种方法V容器内灌封好培养基，以半压塞状态装入冻干机V先灌装干粉培养基，再加入注射用水V冻干机内部分抽真空（500mbar），在室温放

8、置一定的¾第三种方法时间，不得冷冻。V先灌装惰性剂，再加入液体培养基V用无菌空气破真空（不使用惰性气体），全压塞¾要点V轧盖V采用第二、