关注PKPD优化抗菌药物应用—张菁

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1、关注PK/PD优化抗菌药物应用张菁复旦大学附属华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室介绍内容一、PK／PD基本原理二、PK／PD优化抗菌药物治疗方案浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖性PAE长的抗菌药物三、抗真菌药的PK/PD介绍内容一、PK／PD基本原理患者－病原菌－抗菌药物三者关系患者给药方案免疫防御力治疗作用/不良反应感染药代动力学敏感性(MIC/MBC)抗菌药物病原菌耐药性1.NicolauDP.AmJManagCare.2000;6(suppl):S1202-S1210.选药2.Del

2、acherS,DerendorfH,HollensteinU,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:733-739.3.默克诊疗手册17版：1269抗菌药物合理应用：四者缺一不可有效性安全性合理性经济性医生检验师临床药师护士不恰当的抗菌药给药方案是导致耐药的重要原因野生型菌群敏感菌耐药突变菌无效CantónR,etal.Inappropriateuseofantibioticsinhospitals:thecomplexrelationshipbetweenantibioticuseandan

3、timicrobialresistance.EnfermInfeccMicrobiolClin.2013;31Suppl4:3-11.“ESKAPE”医院耐药菌感染率上升成为全球性问题多重耐药菌肠球菌属(E)（MDR）葡萄球菌属(S)广泛耐药菌克雷伯菌属(K)（XDR）不动杆菌属(A)全耐药菌假单胞菌属(P)（PDR）全部耐药(R)肠杆菌属(E)无药可用抗菌药物的临床应用原则尽早确立感染性疾病的病原诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验危重感染者在送验标本后立即经验治疗根据药物的抗菌谱、药代动力学、

4、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物按照患者的生理、病理状态合理用药新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者优化抗菌药物治疗策略有指征应用的病人(Rightpatient)合适的抗菌药物(Rightantibiotic)适当而足够的剂量和给药次数(Dose)合适的疗程(DurationMaximal)临床和微生物学疗效(outcome）减少耐药(Minimalresistance)抗菌治疗方案初始的经验性治疗方案（病初未获得选药病原菌前）患者发病情况、发病场所、原发治疗方案病灶的可能性当

5、地、本医院细菌耐药状况病原学治疗方案（细菌培养和药敏后）疗效反应不佳者调整抗菌药物药代动力学/药效学(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics,PK/PD)以血浓度代表药代动力学（PK）感染部位浓度结果药物病原菌体外药效学（MIC）临床疗效细菌清除药效学（PD）耐药性PK/PD药物在人体内过程药物口服肌注静注肾肝血液药物原形、药物代谢游离结合代谢物组织储备作用部位游离结合游离结合病原体109Cmaxg/ml)μ8(中毒浓度－7654AUC32MICTmaxdrugSerumConcentrat

6、ion1002345678910TimeAfterDrugAdministration－Hours不同剂量及途径给药后药-时曲线不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC27853的体外杀菌曲线（CFU/mL）9妥布霉素环丙沙星替卡西林87106Log5Control1/4MIC41MIC4MIC316MIC64MIC20246024602468（hours）Time（W.A.Craig）药代动力学(PK)参数药效学(PD)参数Cmax(血药峰浓度)MIC(最低抑菌浓度)Cmin(血药谷浓度)MBC(最低杀菌浓度)AUC0-24

7、h（药时曲线下面积）PAE（抗生素后效应）T1/2（消除半衰期）V(分布容积)CL(清除率)PK/PD优化给药方案PK/PDC/MICAUC/MIC%TMICmax0-24h>抗菌药物PK/PD分类分类PK/PD参数药物浓度依赖性fAUC/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性0-24h（长PAE）fCmax/MIC霉素B青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉时间依赖性f%T>MIC烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮（短PAE）类、氟胞嘧啶时间依赖性四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考fAUC/MIC0-24h（长PA

8、E）拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素时间依赖性：f%T>MIC与抗菌疗效密切相关图.肺炎链球菌动物模型：青霉素和头孢菌素%T>MIC与死亡率之间的相关性延长%T>MIC的时间可达到最佳疗效SchmidtS,etal.PK/PD:newinsightsforantibacterialandantivira