PKPD在抗菌药物应用中的指导作用

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1、PK／PD参数在抗菌药物治疗中的应用2抗菌药物应用的基本原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订3按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程抗菌药物能否起到治疗作用取决于抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度（MIC,MBC）表示细菌对药物的

2、暴露（drugexposure）情况，常用指标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)及血药浓度维持时间药动学/药效学（PK/PD）概念药动学(PK，pharmacokineties)主要研究药物在体内的分布、代谢或生物转化、吸收和排泄。和药效学(PD，pharmacodynamics)主要是研究药物对临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。研究的是体内药物浓度的持续时间研究的是药物浓度与抗菌效应的关系抗菌药物的PAE（Postantibioticeffect，抗生素后效应）抗菌机制抗菌药物细菌

3、PAE（h）invitroinvivo干扰细菌细胞壁的合成β-内酰胺类革兰阳性球菌革兰阴性杆菌1～2＜12～6＜1影响细菌蛋白质的合成氨基糖苷类喹诺酮类四环素类大环内酯类氯霉素利福平革兰阳性球菌2～64～10革兰阴性杆菌2～62～8PD参数MIC（minimalinhibitoryconcentration，最低抑菌浓度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长所需的MIC。PAE（Postantibioticeffect，抗生素后效应）：抗菌药

4、物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用。这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和抗菌浓度变化的相关性。PK/PD参数药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC0-24T1/2V(分布容积)CL(清除率)药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)PK/PDCmax/MICAUC0-24/MIC%T>MICPK／PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病原体-

5、-人体--药物三者之间相互关系。8PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC杀菌曲线下面积（AUBC)AUBC(Theareaunderthebactericidalcurve)多剂稳态时0-24h的AUBC(AUBC0-24h)fAUBC:药物游离部分AUC/MICMIC(mg/L,μg/mL):NCCLS或BSACMIC结果在培养后18～24h读取AUC(mg.h/L,μg.h/mL):根据梯形法或剂量、清除率和生物

6、利用度计算多剂稳态时0-24h的AUC(AUC0-24h)单剂时0-∞的AUC(AUC0-∞)fAUC:游离部分药物（同类药物比较）Time＞MICT＞MIC：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的时间占24h给药间隔百分率如给药间隔超过24h，必须明确注明如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于MIC的时间段游离药物部分：fT>MIC单位：%Cmax/MICCmax/MICCmax(mg/L,μg/mL)应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及和感染部位的关系。如果为分布相时测得浓度,特别明确分

7、布相和消除相一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与理论峰浓度相似游离药物部分fPeak/MIC或fCmax/MIC.防突变浓度MPC/突变选择窗MSW防突变浓度（Mutationpreventionconcentration，MPC)定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。突变选择窗(Mutantselectionwindow,MSW)定义:对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。治疗药物浓度＞MPC时可限制突变耐药株产生在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。MSW越宽，越容易出现耐药菌

8、株；反之，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小。喹诺酮类：耐药菌出现与药物动态突变选择窗MSW防突变浓度防突变浓度抗菌药物PK/PD分类时间依赖性抗菌药物（短PAE）时间依赖性抗菌药物（长PAE）浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在MIC以上(%T＞MIC)，维持的时间即浓度在MIC以上的时间甚为关键时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到MIC的4～5倍时杀菌作用最好，