抗菌药物PKPD教学内容.ppt

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1、抗菌药物PKPD1.吸收：吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等2.分布：表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。3.代谢：肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2β)消除速率常数(Ke)药物清除率(CL)。一、抗菌药物的药代动力学(PK)1、MIC、MBC最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcen

2、trations)通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。二、抗菌药物的药效动力学参数（PD）优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性图浓度-累积抑菌率曲线0102030405060708090100-101234567抗菌药物浓度（logC）累积抑菌率（%）2、累积抑菌百分率以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。3、杀菌曲线是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和

3、恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数（FIC）FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC<0.5协同效应FIC>0.5-1相加效应FIC>1-2无关效应FIC>2拮抗效应（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线注：△左氧沙星单用，▲左氧沙星联用，○头孢硫脒单用，●头孢硫脒联用5、抗菌药物后效应（Postantibioticeffect,PAE）抗生素后效应（postantibioticeffects，

4、PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌。PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程

5、。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。三、抗菌药物PK/PD研究基本理论抗菌药物分类主要药效参数药物时间依赖性（短PAE）TimeabovetheMIC>45%interval青霉素、头孢菌素类、氨曲南、大环内酯（除阿奇霉素）、林可霉素时间依赖性（长PAE）24-hrAUC/MIC阿奇霉素、四环素类、万古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯类、替加环素、达托霉素浓度依赖性（长PAE）Cmax/MIC(>8~10)24-hrAUC/MIC氨基甙类、氟喹诺酮类、抗菌药的PK/PD分类图1.加替沙星杀菌曲线图2.阿米卡星杀菌曲线图3.哌拉西林杀菌曲线PK－PD相关性体

6、外杀菌曲线研究注：从三种药物不同浓度对E.coliATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于4MIC处.四.PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义时间依赖性抗生素，PK/PD参数为T>MIC。到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE，浓度降至MIC期望值应为青霉素类45％，头孢菌素类50％，碳青霉烯类35％，T>MIC达到给药间期的60-70%，预期可达最佳细菌学疗效临床上宜采用1日多次给药方案，以达到

7、最佳疗效。-内酰胺类给药方案如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过50%给药间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无几。I.Gustafssonetal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.Sept.2001,p.2436-244015美罗培南对细菌MIC=4时的%T>MIC及Peak/MIC给药方案TimeaboveMIC（h）Time>MIC(%)Peak/MIC0.5gq6h，iv60min2.