抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德

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1、抗菌药物PK/PD参数与临床合理用药李焕德中南大学湘雅二医院药剂科中南大学药学院内容提要背景资料药物体内处置过程的复习pK/PD的概念与基本参数PK/PD参数与临床疗效的关系PK/PD对给药方案的意义与不足总结1背景资料2药物体内处置过程3pK/PD的概念与基本参数4PK/PD参数与临床疗效的关系5PK/PD对给药方案的意义与不足7总结开发新抗菌药越来越难最近25年FDA批准利奈唑烷Linezolid,ZYVOX)外无新抗菌药问世美国FDA2001年批准上市的“新”抗菌药仅有4个,莫西沙星、加替沙

2、星、西地妥南匹伏酯(cefditorenpivoxil)、艾他培南钠(Etapenemsodium)，但均非新化学实体(NCEs)而本质上不是新药JAMA2001;285:601-JAMA2001;285:601-605新兴感染症不断出现过去20年，出现了40种新的感染病（病毒22种，细菌9种，寄生虫9种）77年埃博拉出血热，军团病82年O157（出血性大肠炎，溶血性尿毒综合征）莱姆病、胃炎、胃溃疡、胃癌（幽门螺杆菌）83年爱滋,88年E型肝炎,89年C型肝炎,90年突发性发疹,92年O139(新型

3、霍乱)96年庚型肝炎,疯牛病（海绵状脑病）97年TTV99年Nipah病毒（脑炎）03年SARS1背景资料2药物体内处置过程的复习3pK/PD的概念与基本参数4PK/PD参数与临床疗效的关系5PK/PD对给药方案的意义与不足6外科围手术期预防及合理选择抗生素7总结用药剂量体循环中药物浓度吸收（Ka）作用位点的药物浓度药理效应临床反应性毒疗效转运常数K12K21分布于组织中的药物消除(Ke)代谢排泄Cl=Ke/C药动学PK药效学PD药物体内过程口服给药的二室模型曲线图血浓度吸收有效浓度峰浓度（Cmax

4、）Ka时间（t）消除（Ke）AUCTmaxeffectconc药物效应与浓度曲线图TimeconcentrationsCmax,Vd,AUC,T1/2,CL1背景资料2药物体内处置过程3pK/PD的概念与基本参数4PK/PD参数与临床疗效的关系5PK/PD对给药方案的意义与不足6总结PK/PD的概念与基本参数PK研究机体对药物的作用ADMEPD研究药物对机体的作用，剂量对药效的影响，药物对临床疾病的效果PK/PD将剂量—时间—浓度—效应的关系联系在一起研究conceffecteffecttimeti

5、meconcPharmacokineticsDose→Conc.vs.timePK/PDDose→Effect.vs.timePharmacodynamicsConc.→EffectPK/PD的研究示意图基本参数与吸收相关的PK参数吸收半衰期（T1/2α）吸收速率常数（Ka）生物利用度（F）达峰时间（Tmax）血药峰浓度（Cmax）与分布有关的PK常数表观分布容积（Vd）药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类,反之，Vd较大，如喹诺酮类，大环内酯类体内

6、分布广泛血浆蛋白结合量（Dp）与代谢和排泄有关的参数消除半衰期（t1/2）消除速率常数（Ke）清除率(Cl)生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考虑药效的问题PD参数药效学指标体外：1.MIC/MBC2.杀菌曲线3.联合药敏试验4.抗生素后效应体内：1.ED50（动物）2.人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度PK/PD综合参数药动学与药效学关系药动学与药效学参数AUC0~24/MIC(AUIC)Cmax/MICT＞MICPAE1背景资料2药物体内处置过程3pK/PD的概念与基本参数4

7、PK/PD参数与临床疗效的关系5PK/PD对给药方案的意义与不足6外科围手术期预防感染及合理选择抗生素7总结PK/PD参数与临床疗效关系按杀菌活性分类第一类：时间依赖杀菌剂β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临床疗效相关的主要参数按杀菌活性分类第二类：浓度依赖杀菌药物持续后效应氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也

8、越大24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数按杀菌活性分类第三类：与时间有关但t1/2orPAE长头孢曲松t1/28h，因此在临床设计给药方案时是非常重要的依据T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC给药间隔MIC90时间浓度T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间T>MIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值抗菌药合理应用的药效学考虑时间依赖型的抗生素抗菌药合理应用的药效学考虑-时间依赖型抗生素-内酰胺类血药浓度高于MIC时间最主要