抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德

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1、抗菌药物PK/PD参数与临床合理用药李焕德中南大学湘雅二医院中南大学药学院内容提要1背景资料2pK/PD的概念与基本参数3药物体内处置过程的复习4PK/PD参数与临床疗效的关系5PK/PD对给药方案的意义与不足6总结1、背景资料WHO资料中国住院患者抗生素使用率高达80%，其中广谱和联合使用者占58%，远高于30%的国际水平1、背景资料63届FIP大会03.8.31~9.8PharmacyInformationSection资料抗生素耐药和院内感染已成重大隐患超过10%医院承认发生过院内感染一些发达国家中，超过60%院内感染由抗生素耐药病原

2、体引起1、背景资料多药耐药在不断增加志贺菌属：10~90%对氨苄耐药淋球菌：5~95%对青霉素耐药肺炎球菌：12~70%对青霉素耐药结核杆菌：2~40%为MDR金葡菌：5~84%对院内感染产生MDR绿脓：60%对炭青霉烯耐药,庆大,阿米卡星、环丙耐药达90%以上1、背景资料导致滥用的因素医生、患者、食品全球每年生产的抗菌药物约1/3未用于人类？国内权威人士及问卷调查显示，滥用抗生素的主要是医生89%2药物体内过程的复习用药剂量体循环中药物浓度吸收（Ka）作用位点的药物浓度药理效应临床反应性毒疗效转运常数K12K21分布于组织中的药物消除(Ke

3、)代谢排泄Cl=Ke/C药动学PK药效学PD口服给药的二室模型曲线图血浓度吸收有效浓度峰浓度（Cmax）Ka时间（t）分布组（α）消除（Ke）AUCTmaxeffectconc药物效应与浓度曲线图TimeconcentrationsCmax,Tmax,Vd,AUC,T1/2,CL3PK/PD的概念与基本参数（1）概念PK研究机体对药物的作用ADMEPK（Pharmacokinetics）PD（Pharmacodynamics）药理学两个组成部分PD研究药物对机体的作用，剂量对药效的影响，药物对临床疾病的效果PK/PD将剂量——时间——浓度——

4、效应的关系联系在一起研究conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDose→Conc.vs.timePK/PDDose→Effect.vs.timePharmacodynamicsConc.→EffectPK/PD的研究示意图（2）基本参数①PK参数与吸收相关的PK参数吸收半衰期（T1/2α）吸收速率常数（Ka）生物利用度（F）达峰时间（Tmax）血药峰浓度（Cmax）与分布有关的PK常数①表观分布容积（Vd）药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类,

5、反之，Vd较大，如喹诺酮类，大环内酯类体内分布广泛②血浆蛋白结合量（Dp）[Dp]/[PT]=[D]/{[KD]+[D]}与代谢和排泄有关的PK参数消除半衰期（t1/2）消除速率常数（Ke）清除率(Cl)生物利用度的概念被试口服制剂AUC（oral）静注给药AUC(in)F（绝对）==F（相对）==被试口服制剂参比口服制剂AUC(T)AUC(R)此处生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考虑药效的问题MIC②PD参数抗生素药效学指标体外：1.MIC/MBC2.杀菌曲线3.联合药敏试验4.抗生素后效应体内：1.ED50（动物）2.人

6、体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度③PK/PD综合参数药代动力学与药效学关系图AUC0~24/MIC(AUIC)Cmax/MICSBAFBAT＞MICPAE4PK/PD参数与临床疗效关系（1）抗菌药物－按杀菌活性分类第一大类：时间依赖杀菌剂持续后效应-无或轻、中度β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临床疗效相关的主要参数（1）抗菌药物－按杀菌活性分类第二大类：浓度依赖杀菌药物持续后效应氨基糖

7、苷类、喹诺酮类、甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数第三大类：与时间有关但t1/2orPAE长头孢曲松t1/28h，因此在临床设计给药方案时是非常重要的依据（1）抗菌药物－按杀菌活性分类（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑药动学/药效学参数与抗菌效力的关糸药效学及药代动力学重要参数——时间依赖型的抗生素T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间T>MIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC给药间隔MIC90

8、时间浓度（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑-内酰胺类血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MICT>MIC>30~40%起效T>MIC>40~50