WES在CNS畸形胎儿中的应用

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1、应用全外显子组对CNS畸形胎儿病例的研究【研究对象】一般临床资料范围平均值孕妇年龄（岁）20-4228.58妊娠周期（w）12-3726.18产前诊断指征样本类型例数中枢神经系统异常脐血样本119羊水样本4绒毛样本2合计125研究平台：IlluminaHiseq2500研究目标：检测SNP，indel等突变情况研究结果：（1）概况：CNS畸形胎儿病例强阳性病例数强阳性率弱阳性病例数弱阳性率阴性病例数阴性率1713.6%8366.4%2520%备注突变的危害程度最高，基因型-表型之间关系明确蛋白预测该突变有害，突变的生物学意义倾向于阳性，但基因型与表型的关系尚不明

2、确，可结合家系分析或一代测序进一步明确。通过MAF过滤等分析手段就可判断该突变为多肽。（2）强阳性突变样本症状基因核酸改变MAF杂合纯合相关性说明疾病名称P5471左侧脑室增宽，小脑发育异常C5orf42c.5557G>A(E27)0.0007杂合无义突变可能会导致蛋白翻译提前终止Joubert氏综合征17型ARc.2863G>A(E16)杂合蛋白结构预测为有害突变P5845右侧脑室扩张变形，室管膜出血GRNc.823C>T(E8)0.0015杂合蛋白结构预测为有害突变泛素阳性包涵体性额叶退化，ADP4489双侧脑积水PIEZO2c.1265T>A(E11)0.

3、0026杂合蛋白结构预测为有害突变MARDEN-WALKER综合征，ADP5718左侧脑积水，双足内翻PITX1c.169C>A(E1)0杂合蛋白结构预测为有害突变先天性畸形足，ADEBPc.282A>C(E2)0.0025杂合蛋白结构预测为有害突变ConradiHunermann-Happle综合征，XDP4533胼胝体发育不全，小脑异常FREM1c.1408G>A0.0013杂合蛋白结构预测为有害突变三角头畸形2型ADJM103B胼胝体发育不全，双手双足重叠指趾，握拳FGFR2c.755G>C0杂合有疾病相关报道JacksonWelss颅缝早闭综合征ERCC

4、27364T>C0杂合mRNA剪接可能会受影响脑颌骨综合征2型……（3）各组CNS病例强阳性检出率比较：l单一CNS畸形病例强阳检出率：8%（7/87）l单一CNS畸形合并颅外畸形病例强阳性检出率：7.1%（4/56%）l复杂CNS畸形病例强阳性检出率：15.2%（7/46）1和2无统计差异，3和1,、3和2有显著差异（4）CNS畸形胎儿病例其致病基因变异的遗传模式具有多样性：lAD52.9%（9/17）;lAR41.2%（7/17）;lXD11.8%（2/17）；l未知11.8%（2/17）;（5）CNS畸形胎儿病例其致病的变异类型具有高度复杂性：l强阳性病例

5、中，新发突变共11个（无rs号），占全部突变的50%；l病例之间多数为共享致病基因，却不共享突变位点，占全部突变的35.3%；l多数病例不是表现为单一致病基因变异和单一变异位点，而是同时合并多个致病基因变异或多个致病位点突变，从而合并多种疾病。（6）CNS畸形胎儿病例所对应的疾病具有极高罕见性：突变的MAF值均在小数点后至少3位数（0.00X），50%的突变无MAF值收录，并且病例的临床特征高度异质性，提示CNS畸形病例的产前诊断和遗传咨询的难度系数大，适合临床应用外显子组测序技术进行全谱基因筛查和诊断。病例分享：【1】孕妇吴XX，孕29+，超声提示胎儿右侧脑积

6、水，胎儿头颅MRI提示脑干发育不良；l染色体微阵列分析结果：未检出致病性拷贝数变异（AffymetrixCytoScanHD芯片）。lWES结果：基因核酸改变MAF杂合/纯合与疾病相关性相关性说明疾病名称C5orf42c.5557G>A(E27)0.0007杂合较高无义突变可能会导致蛋白翻译提前终止Joubert氏综合征17型.ARc.2863G>A(E16)杂合可能相关蛋白结构预测为有害突变Joubert氏综合征17型：常染色体隐性遗传，眼球运动受限；发作性过度换气；呼吸模式异常；多指畸形（一些）；并指畸形（一些）；多趾畸形（一些）；整体发育迟缓，共济失调；脑

7、部核磁共振显示磨牙征；脑积水；小脑蚓部发育不良。【2】孕妇林XX，G2P0A1，孕13W；早孕期超声提示：NT7.3mm，枕后淋巴管瘤孕晚期超声提示：做侧脑室增宽（11mm）l胎儿染色体核型结果：46XY；l染色体微阵列分析结果：1号染色体单亲二倍体（UPD）l外显子测序结果：GPSM2c.1216C→TlGPSM2基因Sanger测序验证父亲：11号外显子c.1216C→T杂合突变；母亲：11号外显子c.1216C野生型；胎儿：11号外显子c.1216C→T纯合突变；【3】孕妇孙XX，G1P0，孕28+，超声提示胎儿Dandy-Walker畸形，功能性单心房室

8、（右心房室），肺动脉狭窄