重组人血小板生成素(rhTPO)的临床研究进展

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1、•61•重组人血小板生成素(rhTPO)的临床研究进展三生制药医学部(110141)邹晓阳血小板减少症是临床常见问题，美国毎年有800万单位血小板的成份输血，以减少病人的严重出血，但这并不是理想的疗法，至少有30%的病人出现输血并发症。15-25%的病人因需重复输入血小板，他们常有HLA的免疫反应。另タト血小板输入是昂贵的，6个单位血小板价值300美元。•造血干細胞最终产生各种血液的有形成份，干细胞产生各种造血分类中的祖细胞。这些祖细胞最终发展成成熟的白细胞、粒细胞、单核細胞、红細胞、、巨核细胞-这些細胞的

2、增殖和分化过程需要白细胞介素和激素的参与。早期研究认为，巨核细胞的发生需要两个不同的体液因子，早期时曾认为是白介素-3,以后研究表明steelfactor也参与巨核祖细胞的发生.TPO这个词于1958年首先用于描述一种体液的物质，它在血小板减少症发生后可以增加血小板的产生。有人认为，TPO•61•是一种特异性因子，可刺激巨核细胞生长的终段，使血小板特异性蛋白表达和使血小板多倍性增加。作为一种血/J哳产生的生理调节剂，TPO被认为能増加血小板的生成。血小板减少症时，血浆TPO浓度升高，血小板增多时,血架TPO

3、浓度降低。血小板減少常引起的问題:①出血倾向的危险及并发症。②对输入血小板的需求増加，80〜90年代美国增加7倍，其中40%的输入来源是单个捐献者。③血小板下降常常限制化疗细胞毒性药物的使用剂量。④输入血小板常常引起输血并发症，感染、发热反应、免疫反应、移植抗宿主病等，使病人费用增加。近10年中，促血小板生成的細胞因子有IL-1、IL-3、IL_6、IL-11和PIXY321,这些因子对血小板有一定的刺激作用，但常伴有毒副作用。血小板生成素（TPO)克隆成功后，不到两年就从实验室转向了临床*现已有两种形式的

4、重组TPO进行临床研究。全长分子（GenentechInc，SanFrancisco,CA)通常被称为重组人血小板生成素，半长分子(Amgen,ThousandOaks,CA)通常被称为聚乙二醇化重组人巨核細胞生长因子。这两种产品都已进入I/n期临床试验。化疗前造血功能正常的患者在使用这两种产品后，其外周血小板计数明显升高。同吋，骨髄巨•61•核细胞显著增多，骨髄多数細胞系祖细胞的数量和生成频率也有増加，且袓细胞进入外周血的数量也明显增加。早期试验结果表明，TPO缓解了血小板减少症，提高了化疗后血小板的恢复

5、。TPO已开展的临床试验适应症:①化疗诱发的血小板下降。②大剂量的化疗配合外周血造血祖细胞的支捧③自体骨髄移植。其它正在进行的适应症：白血症、延迟移植（delayedengraftment)、血小板动员（捐供者)，包括正常捐供者和癌症病人。正常非人类的灵长类动物和人血中内源性TPO的水平平均约100pg/mL。TPO在血中的存在时间比任何其它造血生长因子都长，半衰期达30小时，半衰期的长短与TPO分子中的碳末端结构有关。尽管体外仅含有氨基端区域的TPO截断形式仍然充满活性，体内确几乎没有活性，加入单一PEG

6、共轭半键(可増加血浆TPO半衰期1〇倍）可同时增加TPO的生物活性。外源性TPO对血小板生成速率的影响已被广泛研究•当给动物或人注射TPO时，3~5天后血小板计数开始增加，主要取决于应用剂量和被应用的种属，血浆TPO浓度的变化与骨髓衰竭病人血小板计数成反比关系。早期研究证明，有些器官和组织含有TPO信使RNA，其中最主要的是肝、肾、平滑肌及骨髄。许多证据表明，血小板对调节血桨TPO浓度具有重要作用。成熟血小板可从溶液中去除TPO,血小板减少的动物，血浆TPO•61•浓度在输注血小板后迅速降低，但当血小板计数

7、再次下降，TPO可迅速上升。一项研究报吿：18名慢性或复发性血小板减少症病人，其中儿童17名，成人1名。TPO水平采用ELISA法测定，巨核细胞生成频率采用缩微技术分析。病人分三组，第一组为再障贫血及巨核细胞缺乏或减少病人；第二组为间歇性化疗诱发血小板減少病人；第三组为巨核细胞增多或正常者•对照组包括77名健康受试者。结果表明，第一组病人的TPO水平较正常対照组有显著上升，与第三组有显著差异(p=0.03)。第三组除一名MDS病人外，其余病人TPO水平正常或稍有提高。第二组病人TPO水平升高显著.在胥髓与血

8、小板计数恢复后，第二组病人TPO水平下降。三组中，都有血小板计数一过性升高（如血/J澈输血后或抗-D免疫球蛋白治疗后)，并且TPO水平缓慢减少。结果提示：1、TPO水平与巨核细胞生成频率成反函数关系•2、血小板计数对TPO水平有一定影响。3、TPO在临床诊断、治疗及未来血小板減少症病因的理解上都有重要的意义。一项对肉瘤病人的研究中，入选试验病人为既往无化疗史并准备进行化疗者，病人骨髄充足（中性粒細胞109/L，血