质量标准的建立、标准物质研制和药敏试验的规范性

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1、新兽药注册质量标准的建立、标准物质研制和药敏试验的规范性张秀英农业部兽药审评中心CenterforVeterinaryDrugEvaluation,MOA1质量标准的重要性2质量标准建立的前提3质量标准的研究4质量标准的编写和规范性5质量标准起草说明编写要求质量标准方面兽药研究开发的重要内容之一化学药品注册分类及注册资料要求第12条：提供质量标准草案及起草说明质量标准是控制产品质量的有效措施之一好的质量标准：能充分地反映产品的特性、工艺生产水平、产品特点。*直接体现申报企业的水平。复核检验的依据。质量标准的重要性1.了解研制兽药的

2、特性：原料药的结构和理化性质；制剂的剂型特点、成分控制等。2.考虑制备工艺对兽药质量的影响：如中间体、溶剂和辅料。3.结合兽药的稳定性考察结果质量标准建立的前提4.充分而全面的质量研究工作-方法学研究选择合适的测定方法-参照国内外药典同品种的方法；目前药品的测定技术，不落伍。完全按照药典附录“兽药质量标准分析方法验证指导原则”进行方法学研究。无菌、细菌内毒素和微生物限度的验证方法参照兽药典附录相应测定方法项的要求。《兽用化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》质量标准建立的前提质量标准的前提5.体现质量标准的特点整体性严谨性

3、各项目、指标即相互补充，又相对独立；每项检验仅规定一项方法为法定方法；文字严谨科学性限度的合理性方法的可操作性简洁性检验方法易普及推广项目设定原则：既要设置通用性项目，又要设置针对性项目。项目原料制剂性状外观、色泽等。本身理化特性：溶解性、熔点、比旋度、吸收系数、相对密度、熔点、凝点等。外观、色泽等。本身理化特性：溶液剂-相对密度。鉴别（1）有效成分结构的鉴定：化学反应、TLC、UV、色谱、IR。（2）盐基鉴定：氯化物、硫酸盐、氯化物等。（1）有效成分结构的鉴定：化学反应、TLC、UV、色谱、IR等。（2）盐基鉴定：氯化物、硫酸盐

4、、氯化物等。检查酸碱度、溶液的澄清度与颜色、吸光度、组分/异构体、有关物质（高聚物）、晶型、含盐量、残留溶剂、水分/干燥失重、炽灼残渣、重金属、砷盐、特殊要求（不溶性微粒、细菌内毒素/热原、异常毒性、无菌等）等。吸光度、有关物质（高聚物）、水分/干燥失重、装量/重量。与剂型相关的检查项目：片剂：崩解时限、溶出度等。注射剂：可见异物、不溶性微粒（静脉）、细菌内毒素/热原、无菌等。质量标准项目项目原料制剂检查胶囊剂：崩解时限、溶出度等。溶液剂、膏剂、糊剂：粒度、沉降体积比（混悬液）、乳化稳定性（乳化外用液体制剂）、微生物限度。可溶性粉

5、：溶解性。颗粒剂：溶化性。栓剂：融变时限。缓释、控释制剂：释放度。含量均匀度：主药含量较低者。含量测定容量法、色谱法（HPLC、GC、微生物检定法）容量法、色谱法（HPLC、GC、微生物检定法）1、项目设定：既要设置通用性项目，又要设置针对性项目。质量标准项目限度确定原则：从药物的安全性、有效性出发。杂质控制（结合药理毒理试验）。注射液的pH值（如恩诺沙星注射液的pH值：9.5~10.5）。药典附录的一般规定。残留溶剂的限度规定。国内外药典对该药的控制限度。国外已有原料：盐酸沃尼妙林的限度。限度的确定质量标准的研究明确成盐形式和比

6、例：亚甲基水杨酸杆菌肽确定水合物的结合形式：利用TG、DSC综合判断水分多晶型/有效晶型的确定：同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。尤其是难溶性固体药物。通过对美国药典(20版)片剂样品统计，大约有40％的药物存在多晶型现象。质量标准的研究在进行一般要求的各项测试基础上，应以适当方法获得药物晶型数据单晶X-衍射共认的最可靠的方法粉末X-衍射常用方法红外吸收光谱熔点热分析光学显微镜药物晶型测定常用方法：辅助性方法质量标准的研究通过试验确认有效晶型确定

7、合适的工艺保证原料和制剂产品中为有效晶形。-从而确定原料合成、提取和制剂生产过程中各生产工艺控制参数。例：XXX企业的“蒙脱石粉”主要成分为双四面体氧化硅单八面体氧化铝组成的多层结构单斜晶系粉末X-射线衍射图谱质量标准的研究药品组成成分确定活性组分的控制，如庆大霉素等多组分控制例：维吉尼亚霉素组分控制主要由M和S两种成分组成，M-作用于金黄色葡萄球菌S-作用于枯草杆菌在一定比例下活性作用最强。申报时要求增加：组分控制质量标准的研究重视有关物质的研究确定杂质来源：生产引入的起始物料、中间产物、降解产物和发酵/合成中产生的其他产物等。

8、结构确定《兽药杂质分析指导原则》规定：对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确定其结构。限度制定应有依据二类以下新药可参考国际同类药物限度标准，原则上不得低一类新药或限度高于同类药