干扰素治疗慢性乙肝

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1、认识乙肝的本质，了解免疫治疗2008年12月单纯的病毒复制并不损伤肝脏2慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤免疫系统3免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在母婴传播免疫耐受期不识别不攻击免疫清除期：清除与病毒的较力病毒占上风复发清除力占上风治愈成功乙肝的自然演变史4针对乙肝的本质，免疫调控与直接抗病毒兼而有之——干扰素的抗病毒治疗5干扰素的发现源于对病毒的“干扰”1957年AlickIsaacs和JeanLindenmann从流感病毒的鸡胚试验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的物质——干扰素图中标记者为Isaacs6干扰素的生物学作用直接抗病毒作用免疫

2、调节作用抗细胞增殖作用抗肝纤维化作用7干扰素抗病毒治疗的作用机理干扰素免疫细胞乙肝病毒肝细胞干扰素的免疫抗病毒作用干扰素乙肝病毒肝细胞干扰素的直接抗病毒作用抗病毒蛋白免疫系统活化8干扰素的免疫调节作用干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别[1]干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（NKs）的活化，增强其功能[2]ProcNatlAcadSci1973;70:2785–8.JExpMed1978;147:1314–33.9B细胞抗体抗-HBs抗-HBe抗-HBcT细胞免疫杀伤细胞免疫杀伤细胞免疫杀伤细胞干扰素的免疫调控抗病毒作用免疫细胞

3、免疫系统活化10干扰素的发展演变的第一次飞跃——纯化技术1960年IonGresser从人体血细胞中纯化出干扰素1975年DNA重组技术出现1975年罗氏研发部委派StanStein等与科学家Pestka共同进行人类白细胞干扰素（现已知为干扰素）的纯化1978年Pestka干扰素cDNA克隆成功并发表于Science杂志1990年Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化干扰素及干扰素注：Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司TheHistoryofInterferon:AnInterviewwithSidPestkaisicrnew

4、sletter11干扰素发展过程中的第二次飞跃——聚乙二醇化（PEG）突破普通干扰素的局限12普通干扰素的局限性血清浓度波动大过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳全身分布广泛肾脏清除率高血清半衰期短（2至5小时）易被免疫系统识别临床疗效不理想ROFERONâ-A.PDR®.56thed.2002.INTRONâA.PDR®.56thed.2002.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.13聚乙二醇化：提高药物的临床有效性增加药物的溶解度增加药物的酶水解稳定性减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性减少

5、血药浓度的波动，降低不良反应改变药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物半衰期，减少用药频率14聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能时间血清水平大剂量普通干扰素1周常规剂量普通干扰素聚乙二醇干扰素GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-56715干扰素抗病毒临床应用的发展1988年FDA批准罗扰素（由罗氏生产的IFN-α）用于尖锐湿疣的治疗1991年FDA批准干扰素α用于治疗非甲非乙型肝炎（现已知为丙型肝炎）1992年干扰素α成为第一个被FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物2002年FDA批准聚乙二醇干扰素α-2a用于丙肝的治疗200

6、5年FDA批准聚乙二醇干扰素α-2a用于乙肝的治疗www.fda.gov16干扰素都有哪些选择？普通干扰素第一代长效干扰素（聚乙二醇干扰素α-2b）商品名：佩乐能第二代长效干扰素（聚乙二醇干扰素α-2a）商品名：派罗欣长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势17普通干扰素治疗慢性乙肝的特点优势两种作用机理确定的治疗时间对疾病转归和无并发症生存的积极影响不足较低的持续应答率12%左右一周3次皮下给药副作用较大不能用于失代偿性肝硬化18聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点051015202530应答率*(%)4.5MIUIFN-2a180μg聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)12%

7、28%n=51n=46应答的概念为：e抗原血清学转换CooksleyWGE,etal.JournalofHepatitis2003.与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素可明显提高临床治疗的效果。19聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率部分患者停药后复发部分患者停药后出现效果Lauetal.AASLD200420PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定第一代PEG干扰素:小分子线性PEG干扰素（12KD