SOX10基因在Waardenburg综合征发病中的作用研究进展

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1、万方数据史堡里昱塑噬苤堡窆[型苤查垫!!生!!旦筮堡鲞筮!!翅垦堕也』尘!尘i!!!!塑竖!垡!塑盟塑!!!强：望竺!坚虫竺垫!!，!型：塑，盟!：!!’1043’SOXIO基因在Waardenburg综合征发病中的作用研究进展张华冯永Waardenburg综合征(Waardenburgsyndrome，WS)属于先天性遗传性疾病，是最常见的综合征型耳聋，又称听力一色素综合征，遗传方式主要为单基因致病的常染色体显性遗传伴不全外显⋯。WS属神经嵴病之一，是由于神经嵴细胞(neuralcrestcells，

2、NCC)发育异常而导致的一组临床症候群，主要以NCC源性黑素细胞分化缺陷致发育异常所导致的色素分布异常和耳聋为特征。荷兰眼科学家及遗传学家Waardenburg于1951年首次报道并以其名字命名该综合征。全世界范围内不同人种及不同性别均有病例报道，该病没有性别和种族的差异。WS占先天性耳聋的2％～5％，聋哑人群中其发病率为0．9％一2．8％L2J。根据WS临床特征及不同的伴随表型将其分为4型(WSl-4)"J，感音神经性聋和虹膜异色是WS最常见的特征性表型。WS具有高度的遗传异质性，已证实有6种基因与W

3、S有关，SOXl0是其主要致病基因之一，在黑素细胞发育和WS发病中有重要作用，其突变可导致Ws2与wS4。本文就SOXl0基因在WS发病中作用的研究进展予以综述。一、SOXl0基因概述1．SOXl0基因结构特点与表达分布：SOXl0基因[性别决定区盒基因，SRY(sexdeterminingregionY)一box10]定位于22q13．1，cDNA全长1．4kb，含有5个外显子，其中只有3、4、5号外显子编码蛋白，5’非编码区含有一个或一个以上的非编码外显子。SOXIO最先在NCC迁徙早期的背神经管中

4、表达，在小鼠胚胎发育第9．5天(E9．5)，SOXIO开始表达，至第16．5天(E16．5)时表达开始下降。4J。然后随着NCC逐渐分化而在其衍生物如周围神经系统、胃肠道系统及黑素细胞中表达。SOXIO在人和成年小鼠中广泛地表达于各种组织器官中∞J，如大脑、心脏、肺、肾上腺、结肠、膀胱、胰腺、前列腺、睾丸、内耳等。人神经嵴(neuralcrest)由NCC构成，SOXIO是神经嵴发育中的一个关键转录因子，在黑素细胞和肠道神经节的发育中发挥重要作用，可促进胚胎神经细胞和外周神经系统的发育”1。SOXIO在

5、内耳发育早期即广泛表达一⋯，提示SOXl0突变可导致先天性耳聋。在SOXIO基因敲出小鼠模型中发现前体感觉祖细胞的表达减DOI：10．3760／cma．j．issn．1673-0860．2013．12．018基金项目：国家自然科学基金(81260160，81170923)作者单位：830054乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科[张华(现在上海交通大学医学院附属仁济医院耳鼻咽喉科)]；中南大学湘雅医院耳鼻咽喉科(冯永)通信作者：冯永，Email：fyong@xysm．net，邮政编码：41000

6、8．综述．少而导致耳蜗发育畸形¨J。2．SOXl0蛋白结构特点：SOXIO蛋白属于SOX基因超级家族成员HJ，该家族包括20个转录因子，根据其编码的蛋白序列分为A、B1、B2、c、D、E、F、G、H等9组，SOXIO和SOX8、SOX9属于SOXE组。SOXIO蛋白含有466个氨基酸，相对分子质量约51000，主要特征是含有一高度保守的高活性组分结构域(highmobilitygroup，HMG)，其主要功能是识别并结合靶基因启动子DNA。HMG域由第102—181位共80个氨基酸组成，包含3个L型弯曲

7、排列仅螺旋区，可以识别特异DNA序列(A／T)(A／T)CAA(T／A)G并与其小沟结合，导致DNA的构象发生改变。SOXIO蛋白之间可以通过单聚体或二聚体形式相互作用，进而通过多种方式激活靶基因并调节其转录：可直接或者与其他转录因子协同激活或抑制靶基因的转录，也可以和其他转录因子形成螯合复合体而间接影响靶基因的转录¨⋯。除HMG外，SOXIO蛋白还有一个高度保守的SOXGroupE结构域和c端转录激活域㈩。二、SOXl0基因在神经嵴发育中的调控作用SOXl0在NCC的迁徙、分化中是一种关键的转录因子，

8、可单独或与其他转录因子一起通过与靶基因的启动子或增强子结合而发挥其功能，MITF、TYR、TYRPl、DCT、MPZ、GJBl、RET、DCT和EDNRB是其直接调控的下游靶基因[12-13]。这些靶基因直接或间接参与黑色素合成，它们的表达有赖于上游SOXl0的调控。MITF是黑素细胞发育和黑色素合成的关键调控基因，体外实验证实在黑素细胞发育中SOXl0可以明显上调MITF表达¨4。“。TYR、TYRPl、DCT是黑色素合成的关键酶，SOX