runx3基因在胃癌发病中的作用及机制

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1、RUNX3基因在胃癌发病中的作用及机制作者：霍江涛李保红李晓斌【关键词】RUNX3基因;胃癌;作用机制RUNX3基因为一种新近发现的肿瘤抑制基因，其能调控细胞的生长发育和凋亡，对细胞的信号转导和其他生物学效应有着重要而复杂的转录调控作用，因其表达下调在人类多种恶性肿瘤的发生、发展过程中起重要作用而倍受关注。现就RUNX3基因在胃癌发生、发展中的作用及机制作简要综述。　　1RUNX3基因及其蛋白的结构特点　　RUNX3基因位于人染色体1p36.1，全长约67kb，含有P1、P2两个启动子，6个外显子和1290bp的开放阅读框，两个启动子区域均含数个分离的转录起始点[1]。RUNX3基因的转录

2、主要由启动子P2操纵，P2位于外显子2之前，GC含量较高(64%)，其周围有一个明显的CpG岛，故理论上比启动子P1更易发生甲基化[2]。　　RUNX3基因的编码产物RUNX3蛋白是由α、β亚单位构成的含有415个氨基酸残基的异二聚体。α亚单位含有一个128个氨基酸组成的RD(Runt10domain)保守域，RD位于RUNX3的氨基末端，含有一个S形免疫球蛋白折叠，介导RUNX蛋白与DNA结合以及介导蛋白之间的相互作用[3,4]。β亚单位能增强RD与靶DNA的结合力，RUNX3蛋白的羧基末端富含脯氨酸和丝氨酸，在转录调控方面起重要作用[5,6]。　　2RUNX3基因在胃癌发生、发展中的作

3、用及机制　　Osaki等[7]发现RUNX3表达在正常胃粘膜绝大部分主细胞和一部分G细胞，但在肠化生和肿瘤细胞不表达。Sakakura等[8]发现9个胃癌细胞系中RUNX3表达下调了78%。RTPCR检测显示胃癌RUNX3比周围正常组织下降了69%。TricostatinAand5'azacitidin能复活胃癌中RUNX3表达。Wei等[9]发现RUNX3蛋白的表达在86例胃癌标本中显著低于正常组织，并与患者的生存期显著相关。在Cox比例危险率模型中，RUNX3蛋白表达独立预言患者的生存率。RUNX3蛋白在多种胃癌细胞系中不表达或微表达。在体外恢复RUNX3表达后，导致cyclinD

4、1表达下调但p27，caspase3，7,8表达上调，细胞周期阻滞和凋亡。在动物模型中，抑制肿瘤生长，制止肿瘤转移。Sakakura等[10]发现RUNX3表达下调在原发性胃癌为75%，伴腹膜转移者为100%，与正常胃粘膜差异显著。稳定转染RUNX3轻度抑制细胞增殖，并出现了适度的TGFB诱导的抗增殖和凋亡效应;强烈抑制动物模型中胃癌的腹膜转移。Li等[11]发现RUNX3阴性的鼠胃粘膜由于过度增殖和凋亡受到抑制而出现异型增生，并且对TGF10B诱导的生长抑制和凋亡不敏感。人胃癌细胞系在裸鼠的致癌性与RUNX3的表达水平呈负相关。上述研究证明，RUNX3在正常胃粘膜中发挥重要的生理作用

5、，是胃上皮细胞主要的生长调控因子。RUNX3在肠化生和胃癌中沉默会抑制凋亡、促进增生和转移，是胃癌的重要致癌因素。　　Fukamachi等[12]研究RUNX3/鼠胃上皮细胞，发现一些细胞分化为肠型细胞，并表达Cdx2,而Cdx2a能诱导转基因鼠的肠化生。RUNX3+/+胃上皮细胞不出现肠化生。Saeki等[13]观察到隐窝细胞GSDM、LMO1、RUNX3和TGFBRII共表达。在胃上皮细胞系，TGFB上调LMO1和GSDM表达，能诱导凋亡，分别抑制LMO1、RUNX3或GSDM表达后会抑制凋亡。提示TGFB、LMO1、RUNX3和GSDM可能形成一个调控隐窝细胞凋亡的途径。N

6、agahama等[14]构建RUNX3cDNA腺病毒载体(AdTetFLAGRUNX3),感染后72h，表达RUNX3细胞的增殖活性是55%显著低于对照组。流式细胞仪检测显示表达RUNX3的细胞subG(1)峰值增高(34.11%)。凋亡增加、细胞色素C从线粒体释放到细胞质、caspase3劈开。cDNAmicroarray分析显示在MKN1细胞中，RUNX3上调17个凋亡相关基因(包括FADD、TRAF6、caspase2、ING1、ING4、Calpain10、DNase1等)，下调135个凋亡相关基因(包括FLIP、PEA15、TXN2、HSPD1、IKK、TIAL1等

7、)。基因功能网络的路径分析显示促进诱导死亡的信号传导复合体的形成和线粒体介导的路径的活化与RUNX3诱导的凋亡有关。提示在MKN1细胞中，外源性RUNX3表达抑制细胞增殖，通过线粒体介导的死亡受体而诱导凋亡。10　　Huang等[15]发现不表达RUNX3的胃癌细胞经组氨酸去乙酰化酶抑制剂作用后，RUNX3表达上调。组氨酸去乙酰化酶抑制剂作用后，RUNX3阴性的胃癌细胞生长指数明显低于RUNX3阳性者。提示RUNX3阴