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1、游离脂肪酸作用机制班级：02级临床5班姓名：高宝祥指导教师：王卫平【摘要】本文分别通过探讨游离脂肪酸(freefattyacids,FFA)对抑制葡萄糖的利用、促进糖异生、对β细胞的损伤等几方面的机理，从而明确其脂毒性(lipotoxicity)作用的机制，并提出降低其浓度的办法和相关意义。【关键词】游离脂肪酸；β细胞；脂毒性；胰岛素抵抗【Abstract】Inthispaper,wediscusstheprincipleoflipotoxicityoffreefattyacids(FFAs)ontheinhibitionoftheutilizationofglucose,
2、theaccelerationofglyconeogenesis,andthedamageofβcells,wesummarizedifferentmethodstoreducetheconcentrationandthesignificanceofthisstrategyinfightingdiabetesandotherrelateddiseases.【Keywords】FFA;βcell;lipotoxicity;insulinresistance糖尿病常伴随脂代谢紊乱。长期的高血脂产生的脂毒性作用在糖尿病慢性并发症的形成中起十分重要作用,而在引起脂毒性(lipoto
3、xicity)作用的诸多因素中，游离脂肪酸(freefattyacids,FFAs)的升高起了重要的作用,其主要表现为胰岛素抵抗(insulinresistance)。[1]一、FFA的代谢与功能：脂肪酸是机体主要的供能物质之一,脂肪细胞内TG在各种脂肪酶作用下被水解为FFA和甘油释放入血并被机体组织利用,激素敏感性脂酶是调节FFA从脂肪组织释放的关键酶。脂肪酸在氧化分解前首先需要活化成脂酰辅酶A(FA-CoA)，FA-CoA即可在线粒体基质中酶系的作用下,进行β氧化。机体组织摄取FFA主要通过被动扩散和蛋白介导两种方式,现在已经鉴定出了3种脂肪酸转运蛋白,即脂肪酸转运酶(
4、FAT/CD36)、膜结合型脂肪酸结合蛋白(FABPpm)、脂肪酸转运蛋白1(FATP1)。FAT/CD36从细胞内库转位到细胞膜是肌细胞摄取脂肪酸的重要调节机制,而胰岛素可以诱导这一转位过程。因此,脂肪酸转运蛋白转位功能失调造成脂肪酸的过量摄取,引发骨骼肌脂质代谢障碍,也可能造成胰岛素抵抗。二、FFA具体作用机制：（一）抑制外周葡萄糖的利用1.抑制葡萄糖氧化:Randle等早在30年余前即提出葡萄糖—脂肪酸循环假设,其中心内容是:脂肪氧化的增加,可以抑制葡萄糖的氧化；同样,葡萄糖氧化的增加,也可以抑制脂肪酸的氧化,两者之间存在着代谢竞争,竞争的交汇点是乙酰CoA。[2]两
5、种可能机制：(1)丙酮酸脱氢酶(PDH)途径。PDH催化丙酮酸在线粒体内氧化脱羧生成乙酰CoA,PDH水平升高可促进葡萄糖氧化、抑制FFAs的β氧化。PDH的活性主要受PDH激酶调控,该激酶可使PDH磷酸化而失活。提高FFAs浓度可能通过抑制PDH活性和增加PDH激酶活性来抑制葡萄糖氧化,进而抑制GSIS。(2)乙酰CoA羧化酶(ACC)途径。它催化合成丙二酰CoA,后者可通过降低肉毒碱脂酰转移酶-1(CPT-1)的活性来抑制FFAs氧化。FFAs可能通过抑制ACC基因的表达,间接促进FFAs的氧化，从而使β细胞对葡萄糖的敏感性下降。[3，4]2.抑制葡萄糖进入细胞内:胰岛
6、素所介导的受体后葡萄糖转运具有复杂的信号传递机制。葡萄糖氧化过程是在细胞内完成的。葡萄糖必须首先借助细胞膜上的葡萄糖转运体进入细胞内,这是葡萄糖利用的限速步骤。在骨骼肌和脂肪细胞上,这一过程是由膜上GLUT4完成的。胰岛素刺激下,GLUT4从细胞内转移到质膜上,使其上膜上的数量增加。Zierath等的研究显示,高脂进食后,由于获得性胰岛素三磷酸肌醇(PI3)激酶活性下降,使GLUT4向质膜转运受阻。但也有人认为,FFA是通过细胞内6-磷酸葡萄糖的改变实现对葡萄糖摄取的抑制的。因为,6-磷酸葡萄糖的升高抑制己糖激酶,使进入细胞内的葡萄糖不能被磷酸化,大量在细胞内堆积,缩小了跨
7、膜浓度,进而使细胞净摄入葡萄糖量减少。[3]3.抑制肌糖原合成:近年一些研究发现,FFA除了对葡萄糖氧化途径抑制作用外,对葡萄糖的非氧化途径,即肌糖原合成同样有抑制作用。可能与以下机制有关:(1)增加的脂肪酸氧化可使糖原合成酶亚单位分离,失去其生物活性,而这又是糖原合成的限速步骤。(2)脂肪酸氧化的增加消耗NAD的储存,抑制三羧酸循环;枸橼酸盐的增加,又抑制磷酸果糖激酶,最终抑制葡萄糖向细胞内转运。但实际上,糖原合成在糖原合成酶被抑制前就已被抑制,从而提出另一较早的、与糖原合成酶损伤无关的,由FFA诱导的糖原合成阻
