游离脂肪酸激活大鼠肾小球系膜细胞nlrp3炎症小体信号及作用机制研究

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1、中图分类号：R587.1医訇乂謦SICHUANMEDICALUNIVERSITY游离脂肪酸激活大鼠肾小球系膜细胞NLRP3炎症小体信号及作用机制研究院（系)、所临床医学院研究生姓名刘霜学科、专业内科学导师姓名徐勇教桴二〇—五年四月四川医科大学毕业硕士研究生学位论文独创性声明及发表承诺书本人声明所里交的学位论文（己整理成发表形式）是我个人在四川医科大学导师指导卜，由导师及四川医科人学提供一切科研条件的情况卜进行的研究.1:作及取得的研究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的

2、研究成果。其他同忐对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。在即将毕业离校之际，本人郑重承诺：该论文将以四川医科大学的名义发表（论文作者为研究生及导师，作者所在单位为四川医科人学），并在发表后立即将发表论文原件（期刊）寄1J导师1册。四川医科大学硕士学位论文版权使用授权书本人完全了解四川医科大学有关保留、使W学位论文的规定，即：四川医科大学有权保留并向有关部门或机构送交本人学位论文的复印件和电子版，允许论文被齐阅和借阅，允许有关部门或机构以电子出版物形式出版发行，并对外进行全文内容服务。本人授

3、权四川医科大学可以将本人学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，进行数字化处理汇编、通过网络或其它途径进行交流传播，可以公布学位论文的全部或部分内荇，可以采用影印、缩印、扫描或其他复制手段保存和汇编学位论文，即四川医科大学具冇本人学位论文的数字化制品复制权、信息网络传播权和汇编权。同时授权将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》和《万方数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。保密□，在..年解密后适用本授权书。本人提交的学位论文属不保密W(请在以上方框内打“J”）学位论文作者签名:日期：hM：年i■月

4、各

5、E地址及邮政编码：日期：wr年I月毛

6、联系电话：联系电话：电子信箱：目录游离脂肪酸激活大鼠肾小球系膜细胞NLRP3炎症小体信号及作用机制研究…………………………………………………1中文摘要………………………………………………………1英文摘要………………………………………………………4前言……………………………………………………………7材料与方法……………………………………………………10结果……………………………………………………………25讨论……………………………………………………………35结论……………………

7、………………………………………42参考文献………………………………………………………43英汉缩略词对照表……………………………………………49致谢……………………………………………………………51炎症小体与肾脏疾病研究进展（综述）……………………522游离脂肪酸激活大鼠肾小球系膜细胞NLRP3炎症小体信号及作用机制研究摘要目的：糖尿病肾病（DN）是糖尿病的严重微血管并发症，已成为西方国家终末期肾病的主要原因。近年来研究表明固有免疫介导的炎症是糖尿病肾病发生发展的重要环节。固有免疫系统是机体抵抗病原体的第一道防线，它通

8、常参与炎症的启动和扩展，通过模式识别受体激活以识别“自己”和“异己”分子抗原。模式识别受体可通过损伤相关分子模式和病原相关分子模式识别危险信号，启动炎症反应，以应答环境中的感染和组织损伤。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（即NLRP3）炎症小体是固有免疫系统的一员，可被内源性和外源性危险信号激活，继而触发固有免疫，导致胱天蛋白酶Caspase-1激活，促进促炎细胞因子IL-1β、IL-18、IL-33的成熟和分泌，放大促炎反应。越来越多证据表明NLRP3炎症小体在各种炎症性疾病中起着重要作用,促炎细胞因子在炎症过程

9、中起重要调节作用。血浆游离脂肪酸升高可以导致脂毒性的发生，具有脂毒性的游离脂肪酸可刺激组织释放炎症因子，并与这些炎症因子共同作用，造成机体代谢器官长期处于低度炎症状态。然而游离脂肪酸是否在肾小球系膜细胞激活NLRP3炎症小体并参与肾脏炎症的发生尚不清楚。因此，本研究通过观察NLRP3炎症小体信号通路在棕榈酸以及活性氧（ROS）抑制剂NAC作用下肾小球系膜细胞的表达，旨在探讨高脂介导的NLRP3炎症小体信号通路在肾脏炎症反应中的作用及相关机制，找到以NLRP3炎症小体信3号通路为治疗靶点的新思路。方法：（1）细胞培养及

10、分组：体外培养大鼠肾小球系膜细胞，以棕榈酸（PA）作为刺激因子，活性氧抑制剂NAC作为阻断剂，分别设置以下三组：①正常对照组（NC组）：培养基含5.6mmol/L葡萄糖；②棕榈酸组（HPA组）：设定棕榈酸浓度梯度3个组，HPA1组：培养基含0.05mmol/L棕榈酸；HPA2组：培养基含0.1mmol/L棕榈酸；HPA3组：培养基含0.15mm