nlrp3炎症小体在肝纤维化大鼠肝组织中的表达及其作用机制

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2、人已发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4研究论文NLI冲3炎症小体在肝纤维化大鼠肝组织中的表达及其作用机制前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··⋯·7日IJ舌⋯⋯⋯⋯⋯“⋯⋯⋯⋯一⋯“⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯。’7材料与方法⋯OOQ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯000⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯··OODO6⋯⋯⋯⋯⋯OOQ

3、OO⋯⋯⋯⋯22附图000⋯OOO⋯⋯⋯⋯OOO⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯OOQO00⋯⋯⋯⋯28讨论⋯·····⋯⋯·⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯··OOQOO··⋯⋯⋯⋯⋯⋯·29结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·33参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34综述NLRP3炎症小体与肝纤维化关系的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯37致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯lid··QOO⋯000⋯48个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯gOQOO··Q00⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49中文摘要NLRP3炎症小体在肝纤维化大鼠肝组织中的表达及其作用机制摘要肝纤维化是对各种原因导致的慢性肝脏损伤的一种损伤愈合应答反应，如果持续存在将导致肝功能衰竭，肝硬化甚至肝癌。肝星状细胞的活化，各种致炎因子的释放，并最终导致各种细胞外基质包括胶原、蛋白多糖、糖粘连蛋白等过度沉积在肝纤维化发生过程中起到关键作用。由于肝纤维化是一个可逆的过程，因此，寻求新的生物标记物及有效的治疗靶点，将有助于肝纤维化的预防及逆转，最大限度的避免各种严重后果的发生。固有免疫是机体第一道屏障系统，对外来病原体的清除和诱导机体产生

5、有效地免疫应答反应发挥重要组成作用，固有免疫通过模式识别系统(PRRs)识别病原相关分子模式(PAMP)，NOD样受体(NLR)属于PRRs，既能够识别病原相关分子模式(PAMP)，也能够识别损伤相关分子模式(D』6m伊)部分NOD样受体激活后，可以形成巨大的蛋白复合体即炎症小体。根据不同的N端结构域，又可以将NLR家族分为CIITA、NOD、NLRP及IPAF／NAIP等4个亚家族。NLRP亚家族有NLRPl～NLRPl4等14个成员，NLRP分子激活后与衔接分子ASC(apoptosis．associatedspeck．1ik

6、eproteincontainingaCARD)及效应分子pro．caspase。1形成炎症小体。炎症小体是固有免疫盼重要组成部分，在机体免疫和疾病发生过程中起到重要作用，能够识别各种危险信号，通过诱导细胞活化、细胞因子及炎症介质释放，引起炎症反应。由于能被多种类型的病原体或危险信号所激活，炎症小体在多种疾病过程中都发挥了关键作用。NLRP3炎症小体是目前研究最多的一种炎症小体，作为半胱氨酸蛋白激酶1(caspase．1．)的活化分子平台，当感知到各种危险信号存在时，炎症小体便会聚集并并裂解caspaSe．1前体形成其活化形式，继

7、而活化的caspase．1以蛋白水解的方式裂解炎症介质pro—IL．1p和pro．IL．1成其成熟状态，并分泌到细胞外。随着研究的逐渐深入，人们发现NLRP3炎症小体与多种组织包括肺，肝脏，皮肤的胶原沉积有很大关系。而Watanabeetal的研究表明，炎症小体激活剂MSU能提高体外培养的肝星状细胞中TGF．pl和一型胶原的表达，诱导肌动蛋白的重组，提示其可能与诱导星状细胞活化从而促进肝纤中文摘要维化发生有关，但作用机制尚不明确。本课题拟通过BDL(胆总管结扎)的方法造成大鼠肝纤维化模型，通过检测组成成分NLRP3及ASC表达水平

8、，探讨BDL介导大鼠肝纤维化组织中NLRP3炎症小体的表达情况。并通过检测其下游caspase．1活性及IL．1等炎症因子表达情况，探讨NLRP3参与肝纤维化过程的可能机制，从而为肝纤维化的发病机制和有效治疗提供理论依据。目的：探讨大鼠肝纤维化组织