satb1在肝星状细胞活化和大鼠肝纤维化形成中作用机制的研究

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1、分类号学号学校代码密级身肀科技大等博士学位论文在肝星状细胞活化和大鼠肝纤维化形成中作用机制的研究国家自然科学基金项目资助：学位申请人：何嘉怡学科专业：内科学（消化病系指导教师：田德安教授答辩日期：年月AdissertationsubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorofMedicineRoleofSATB1onhepaticstellatecellactivationandLiverfibrosis.Ph.D.Candidate:JiayiHeMajor:InternalMedi

2、cine(Gastroenterology)Supervisor:Prof.DeanTianHuazhongUniversityofScience&TechnologyWuhan430074,P.R.ChinaMay2015华中科技大学博士学位论文创新点概述论文题目：在肝星状细胞活化和大鼠肝纤维化形成中作用机制的研究学科（专业）、研究方向：内科学（消化病系）论文中的主要创新点：既往，关于的研究主要集中于它在细胞发育和肿瘤生长转移中的作用。本研究最先发现了在肝纤维化、肝星状细胞活化过程中的表达变化，并证明了它与肝星状细胞活化负相关。我们在细胞水平上首次发现并证实了参与调控肝星状细胞

3、活化、增殖、迁移等生物学行为；并证实负调控通路，并通过该通路抑制促纤维化因子表达。我们在动物水平上证实了过表达可有效减少肝纤维化大鼠模型的胶原沉积、改善肝功能、阻碍大鼠肝纤维化进程。博士学位论文主要研究成果的发表或获奖情况作者序刊物名称刊物发表论文发表论文题目获奖成果名称署名号获奖部门奖励级别获奖时间名次华中科技大学博士学位论文独创性声明本人郑重声明本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知除文中已经标明引用的内容外本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本

4、人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名曰期：丨年月曰学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密“。请在以上方框内打“十）学位论文作者签名：日期年月知日日期：年月日目录中文摘要前言与肝纤维化及肝星状细胞活化的相关性研究摘要材料和方法第二部分参与肝星状细胞活化过程的研究材料与

5、方法第三部分调控促纤维化因子的信号转导机制材料和方法胃mmso第四部分腺病毒介导的表达对肝纤维化大鼠的影响材料和方法教献英文缩略词表博士期间发表的文章华中科技大学博士学位论文在肝星状细胞活化和大鼠肝纤维化形成中作用机制的研究华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科博士研究生：何嘉怡博士生导师：田德安教授中文摘要【研究背景与目的】肝星状细胞活化是肝纤维化的中心环节。既往研究表明，和信号通路的异常激活与肝星状细胞活化及肝纤维化发展密切相关。是一种核基质结合蛋白，调控超过种基因的转录及表达；其参与介导及等重要细胞信号转导通路，并影响细胞增殖、凋亡、迁移等生物学过程。但目前关于在肝星状

6、细胞活化及肝纤维化形成中的作用尚无研究报道。因此，我们拟在体外细胞水平研究对肝星状细胞活化、增殖、迁移和粘附的影响及其机制，以及在体内动物水平研究对大鼠肝纤维化形成的影响，探索在肝星状细胞活化及肝纤维化形成中的作用及机制。【方法】利用硫代乙酰胺建立肝纤维化大鼠模型；免疫组织化学、激光共聚焦、和检测正常及纤维化大鼠肝组织中和的表达定位及含量变化。建立大鼠肝星状细胞活化体内及体外模型，和检测和的表达变化。利用及真核表达质粒（或腺病毒表达载体）建立低表达和过表达肝星状细胞株（人肝星状细胞株和大鼠。和法检测表达变化对活化相关因子、、、华中科技大学博士学位论文的影响。及法检测表达变化对细胞

7、增殖能力及、的影响。细胞迁移小室及细胞粘附实验检测表达变化对细胞迁移和粘附能力的影响。和法初步筛选可能影响的细胞信号通路，包括：信号通路、、、和、信号通路（、、、、、以及转录因子（和。利用信号通路抑制剂、、和以及处理细胞和，进一步验证调控的信号通路。法检测酶激活蛋白表达变化，筛选调控激活的基因。硫代乙酰胺法建立肝纤维化大鼠模型，造模周后将重组腺病毒经尾静脉导入大鼠体内，造模周后、及染色观察肝组织病理改变及胶原沉积，测定肝功能（和评估肝损伤程度，测定羟辅氨酸评估肝内胶原含量变化；免