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1、蒸蒸矍抗真菌药酮康哩的合成杨济秋刘丽琳王小燕吕加国第二军医大学药学系孙常晨张焕祥周友俊张忠,坛,一二乙酞基一一一一,一一酮康哇化学名顺仁二氯苯基一一一一,一一一。、、咪哩基甲基二嘿茂烷基甲氧基〕苯基呱嗓是一种口服的高效低毒广〔‘,」,、,、、谱抗真菌药物对各种皮肤真菌酵母菌及其他致病真菌均有效可用于治疗皮肤头皮、、、、指甲真菌性感染深部真菌感染胃肠道酵母菌感染复发性阴道念珠菌病慢性皮肤粘膜念珠、。,,菌病及预防因癌症烧伤或器官移植等的真菌感染口服本品血药浓度稳定体内分布广泛、,据报道比美康哇二性霉素及其他
2、多烯类抗生素为优长期服用无明显毒副作。〔。用但近年来曾有报道该药对肝脏有影响〔,”,。我们参考有关文献‘合成了酮康哇并改进了某些反应条件合成方法系由间二氯苯,一,经乙酞化得二氯苯乙酮将与甘油环合不需分离经澳化得澳化物将在毗咤,中进行苯甲酞化得顺反醋混合物再用乙醇重结晶分得顺式醋将与咪噢在中缩,合得缩合物继而在乙醇中经碱性水解得相应的醇巩将班与甲基磺酞氯反应转变为甲磺酸一一一一。酷最后将与乙酚基经苯基呱嗓缩合即得酮康哇十·。二竺竺’九一一一一一一‘一卜、,,、备令一对甲苯磺酸正丁醇苯,酞氯期尹八、曰卜卜、一
3、乙醇,‘‘一认一切屠一,一刁卜‘一味沁一药学系年级学员。一一’。,,一林一、居。卜暑,卜一叫火,’七毗咙一只乙醇,、月,‘一向一书孤宜沪一飞厂一入门尹一仁伙尸履一一一一一一一一弓卜势。。翻一十‘毛口一酮康哇一乙酞基一一一,经苯基呢嗓的合成路线是我们自行设计的用呱嗓与对硝基氯苯在,一一〔一乙酞一一一丁醇中缩合得硝基苯基呱嗓恤叭将恤经乙酞化得基硝基苯基呱嗓〔一乙酞基一一一,叭再经阱与活性镍还原得氨基苯基呱嗓将经重氮化后再在硝酸铜存在下水解即得一一二一入。一瞥月卜一吸夕一一卜《甲夭仁歹丁醇一,屯尹、一一厂—一二
4、一。,石‘二二一豆不卜且入一“户一场一石二硒瓦争且。一夕袱下瓦丽刃气双少厂气实验部分、,一〔〕一二氮苯乙酮。,。仁,外。按文献方法制备产物经乙醇重结晶熔点℃收率文献、一,一一一一,一一一二顺二氮苯基澳甲基二惩茂烷基甲基苯甲酸醋、、将均甘油对甲苯磺酸溶于无水苯和正,。,,。,,丁醇中加热回流回流毕待冷却滴加澳加毕将反应液减压蒸去溶剂将残,,,留物溶于二氯甲烷中并用稀氢氧化钠溶液洗涤再用无水硫酸镁干燥然后将溶液再蒸去溶,,,剂将残留物溶于无水毗陡中于了以下滴加苯甲酸氯放置后析出结·,,,〔幻“晶再用乙醇重结晶
5、得产物切三步连乘收率多产物熔点℃文献、一,一一一一一一一,一一一三顺二孰苯基味坐基甲基二嗯茂烷基甲基苯甲酸醋硝酸盐,。,,将和咪哇溶于中加热回流回流毕待冷却加水析一一,,,,,出油层将油层用乙醚溶解后加入浓硝酸析出结晶再用乙醇重结晶得产物收率沁仁,”。产物熔点文献、一,一一一一一一一,一一一四顺二氧苯基咪哇基甲基二嗯茂烷基甲醇,,。,将的硝酸盐溶于乙醇中加入氢氧化钠溶液后加热回流回流毕将反,,,,应液蒸去乙醇残留物加水析晶过滤滤得结晶用水洗涤至中性再用乙醇重结晶得产物,〔‘〕。收率沁文献产物熔点文献、一,
6、一一一一一一一,一一一五顺〔二氛苯基味哇基甲基二嗯茂烷基」甲基甲磺酸醋,,,将化合物班溶于无水毗陡中加入甲基磺酞氯于室温搅拌反应后经,,,〔〕多加水稀释析出结晶然后再用苯重结晶得产物收率外文献产物熔点“,,,、、、文献元素分析元素误差一多等元。素误差均在士沁以下、一一〔,六硝基苯基派漆恤,将六水呢嗓溶于正丁醇中加入无水碳酸钾及对硝基氯苯,,,,于反应后经冷却滤得固体然后再用稀盐酸提取将提取液用外氢氧化,,,“〔幻钠溶液中和并析出结晶经处理后得产物收率产物熔点一文献。、一一一一七乙耽基峭基苯基派嗓仄,。,将
7、化合物溶于汤乙醇和毗吮中滴加醋醉加毕将,,反应液倾入水中滤得沉淀经处理得产物收率多文献多产物熔点℃〔〕“。文献、一一一一八乙耽基氛基苯基派漆,将化合物溶于乙醇中于加入拓水合麟及新鲜制备的活性。,,,,,镍反应毕过滤滤液经浓缩析出结晶再用无水乙醇重结晶得产物收率外产物。、、。熔点℃元素分析等元素误差均在形以下、一一一一九乙鱿基狂苯基派略,,将化合物溶于沁硫酸中冷却至以下加入亚硝酸钠溶液进。,,,行重氮化反应另在硝酸铜水溶液中加入铜粉并在搅拌下滴加上述重氮化盐溶液于室温。,,,进行反应反应毕将反应液用碳酸氢钠
8、中和后用乙酸乙醋提取提取液经减压浓缩析出固,,〔。体将固体再重结晶一次得产物收率拓产物熔点文献元素、、。分析等元素误差均在一外以下、十酮康咬的合成,,,在二甲基亚讽中先加入化合物和氢化钠在搅拌下再加入化,,,,,合物砚均于℃反应后待反应液冷却加水稀释并用二氯甲烷提取提取液经,一一一,除去溶剂后得油状物然后加入甲基戊酮经处理即得酮康哇结晶收率另文〔‘,。。‘‘献多成品熔点文献元素分析元素误差,、、。一外以下等元素误差均在外以下,
