抗真菌药的临床应用

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1、抗真菌药的临床应用龙启才Longqicai@tom.com（中山大学药学院临床药理研究所，广州510080）7/21/20211抗真菌药的发展史(1)1930年代末：灰黄霉素；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1949，制霉菌素；1956，两性霉素B；1958，灰黄霉素用于临床；同年，上市了第一个唑类抗真菌药物；1960，两性霉素B用于临床；1962，报道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；1969，咪康唑和克霉唑（局部）用于临床；1974，依康唑用于临床；7/21/20212抗真菌药缓慢的的发展史(2)1978，报道

2、了阿莫罗芬的抗真菌作用；1979，咪康唑制剂在英国上市；1981，酮康唑口服制剂在美国上市；同年第一个烯丙胺类萘替芬进入临床试验；1987，开始发多烯类药物的脂质体制剂；1988，开始试验第一个刺白菌素类药物；1990～1992；氟康唑和依曲康唑在美国上市；1993～1995；报道了第二代三唑类抗真菌药物；1995～1996，第二个烯丙胺类特比萘芬，及两性霉素B脂质体制剂上市；1997，依曲康唑口服溶液制剂上市；2001，第一个棘白菌素类药卡波芬净上市。7/21/20213一、常用的抗真菌药7/21/20214抗

3、真菌药的分类①唑类：包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等；②丙烯胺类：特比萘芬、萘替芬等；③吗啉类：阿莫罗芬等；④多烯类：两性霉素B、制霉菌素等；⑤其他：灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等。7/21/20215抗真菌药的作用机理鲨烯环氧化物乙酰辅酶A甲基戊酸鲨烯羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇麦角固醇硫脲类烯丙胺类三唑类咪唑类吗啉类7/21/20216唑类药物（azoles）7/21/20217唑类药物的作用机理作用部位：真菌的细胞膜；抑制细胞色素P450依赖酶，麦角固醇合

4、成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；甲基化的固醇堆积，改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止真菌细胞的生长繁殖。部分唑类药高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用。7/21/20218唑类制剂外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。包括：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病，包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。7/21/20219酮康唑（ketokonazole）可口服，咪唑类广谱抗真菌药物。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌

5、、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用，但对曲霉、毛霉无抗菌作用。药动特点：胃肠道易吸收，po400mg2h后，血浓度5～6mg/L，个体差异大。胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。可分布在皮脂，尿液、乳汁中；脑脊液中含量甚微。7/21/202110临床应用口服酮康唑可治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，长期服药引起的肝毒性以及停药后复发。卫生部颁布不作为全身用药。现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢

6、子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。7/21/202111不良反应厌食、恶心、呕吐等(10％)胃肠道反应.Po>800mg/d时，不良反应的发生率高达50％.与食物同服或夜间服药有助于提高对药物的耐受性。肝功能异常、药物性肝炎是较重的不良反应。ALT,AST,AKP,LDH升高，持续数周；肝活检程肝炎样损害。大剂量（>800mg/d）酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性乳房女性化。7/21/202112伊曲康唑(Itrac

7、onazole)7/21/202113伊曲康唑特点广谱:皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗丝孢霉、曲霉等有抗菌作用。对毛霉无抗菌作用。药动学特点:口服吸收不完全，与高脂肪饮食同服提高吸收；胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时药物吸收减少；高度亲脂性、亲角质性及药物后效应。在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度高，停药后可维持2～4w；甲真菌病治疗结束后，药物在趾甲、指甲中可分别保持3m、6m。7/21/202114临床应用治疗各种皮肤癣

8、菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病；对隐球菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病的治疗也有一定疗效；还可用于治疗罕见的黄甲综合征及无绿藻病。不良反应：不作用于哺乳动物的细胞色素P450依赖酶，安全范围较大。长期应用消化道不适，（<12.5%)能耐受。头痛、头晕、胃粘膜出血、快速型房颤、全身水肿、月经周期延长、顽固性低钾血症、多发性神经痛、肢体震颤、皮肤瘙痒等