抗真菌药临床应用进展(汪复)

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1、抗真菌药临床应用进展华山医院抗生素研究所汪复深部真菌病是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵犯内脏、皮下组织、皮肤(角质层以下)和粘膜的真菌引起的感染深部真菌病的病原主要可分为致病性真菌－如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地区性流行条件致病性真菌－如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染深部真菌病目前存在的问题发病率上升预后严重病死率高(病死率念珠菌40％，侵袭性曲菌病50－100％)念珠菌属中非白念株增多，耐药程度

2、高少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－治疗困难诊断困难现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大深部真菌病的诊断确诊深部真菌感染的临床表现组织病理学检查真菌(+)及/或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等)真菌培养(+)拟诊基础疾病深部真菌感染的临床表现一般标本(痰、尿等)真菌培养和镜检特异性真菌血清学检查(如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖)经验治疗粒减发热，免疫缺陷者化疗抗深部真菌药(1)类别通用名给药途径批准年份商品名多烯类两性霉素B静脉，口服1958Fungizone

3、多烯类两性霉素B含脂复合体静脉1995Abelcet多烯类两性霉素B硫酸胆甾醇酯静脉1996Amphotec多烯类两性霉素B脂质体静脉1997AmBisome抗深部真菌药(2)类别通用名给药途径批准年份商品名嘧啶类氟胞嘧啶口服，静脉1972吡咯类-咪唑类咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑类氟康唑伊曲康唑口服，静脉口服，静脉19901992DiflucanSporanox伏立康唑口服，静脉2001棘白菌素类(Echinocandins)Caspofungin静脉2000Cancidas多烯类－两性霉素

4、B优点抗真菌谱广，疗效确切耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药缺点蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血液、低钾、心脏等)给药需从小剂量递增对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌)含脂两性霉素B抗真菌作用与两性霉素B同在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织肾毒性低某些含脂制剂的即刻反应较轻适应证：深部(系统性)真菌感染伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者经两性霉素B常规制剂治疗无效者两性霉素B及三种含脂类制剂两性

5、B含量每日剂量两性霉素B去氧胆酸盐AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg两性霉素B含脂复合体ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)两性霉素B硫酸胆甾醇酯ABCDAmphotec50％3-6mg/kg两性霉素B脂质体L-AmBAmBisome10％1mg/kg开始→4mg/kg(3-5)(总1-2g)两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较名称去氧胆酸盐Amphotec(ABCD)Abelcet(ABLC)AmBisome(L-AmB)静滴即时毒性－较高相仿较低肾毒性－较低较低较

6、低血峰浓度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容积－增加增加减少清除－增加增加减少剂量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)30－60min用前试验剂量需要需要不需不需三种两性霉素B含脂类制剂的比较(1)在已证实为深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率优于曲菌病少数患者中进行的前瞻性比较研究，ABLC与L-AmB治疗隐脑的剂量为常规制剂的3－5倍时，疗效则与常规制剂相仿

7、开放试验中用L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂输药后的即刻反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验输药时间L-AmB最短(30－60分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kg疗程中仍需监测肝、肾功能目前含脂制剂尚不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效或不能耐受者三种两性霉素B含脂类制剂的比较(2)氟胞嘧啶优点对隐球菌

8、属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好，对着色真菌、少数曲菌有一定作用与两性霉素B联合有协同作用口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时可达血浓度的50－90％缺点不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品易引起耐药性抗真菌谱较狭吡咯类药物咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑三种吡咯类的特点比较酮康唑氟康唑伊曲康唑抗真菌作