Ku蛋白与肿瘤

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1、万方数据．医学研究杂志2007年8月第36卷第8期·综述与进展·Ku蛋白与肿瘤任振义王娇莉Kn蛋白是DNA末端结合蛋白，最初它是作为自身抗原在多发性肌炎一硬皮病重叠综合狂(scleroderma—polymyositisoverlapsyndrome)患者中被发现的，其命名是源于第1个患者前两个字母Ku⋯。Ku蛋白广泛存在干不同组织中．但其mRNA吉量在胸腺和淋巴细胞中更丰富。Ku蛋白能与DNA末端及DNA损伤导致的双链DNA断裂(DNAdouble—strandhreaks，DSBs)末端结合。Ku蛋白由Ku70蛋白(又称KuT0)与Ku80(在高

2、级真核生物中为Ku86)两亚基紧密结合形成的异源二聚体结构，与DNA依赫蛋白激酶催化亚基(DNA—pro—reinkinasecatalyticsubullit，DNA—PKes)结合形成DNA依赖蛋白激酶全酶(DNA—PK)。Ku蛋白是重组修复系统中最重要的组成部分，在DSBs的同源性末端连接(homologousendjoining，HEJ)和非同源性末端连接(nonhomologousendjolning，NHEJ)修复途径中发挥重要作用，尤以NHEJ为著。Ku蛋白在同时维持端粒结构、免疫球蛋白(V(D)】)重组，井在DNA转录及细胞凋亡等方面

3、也有着重要作用。近年来对Ku蛋白的基因结构和多种功能研究取得新进展，尤其是Ku蛋白的活性与肿瘤的发生发展相关引起人们的极大关注。Ku蛋白的DNA末端连接功能与肿瘤对抗癌治疗抵抗相关。Ku蛋白可望作为一个治疗靶点克服肿瘤细胞对抗癌的抵抗而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。本文就Ku置白的结构、功能厦其与肿瘤相关的研究进展做一综述。一、Ku蛋白的结构Ku蛋白是由2条多肚链通过非共价键紧密结合形成的异探二聚体结构，分别称为KuT0和Ku80。不同物种间Ku的氨基酸序列不同，但其长度却基本一致。人KuTO基因位于染色体22q13，编码609个氨基酸，分子质量为69k

4、D。KttSO基因位于2q33—34，编码732个氨基酸，分子质量约83kD。尽管两亚基有不同的生化特性，但是它们很可能起源于同一个基因．在酵母中对Ku80与KuT0两亚基比较研究发现，位于两亚基c一端的氨基酸中22％是相同的，38％是相似的”1。每一个亚基均由3个结构域组成：N一端的n／B结构域，为形成DNA修复复合物的重要结构域；中间为B带环域，为DNA结合区域；c一端为螺旋臂结构域，该结构域具有两个重要的作用：①与其他亚基相应的B带环域结合；②结合DNA—PKcs；故认为c一端是形成异源二聚体及调节DNA—PKcs的部位。c端及N端与DNA连接

5、酶Ⅳ等蛋白结合形成DNA修复复台物”】。基金项目：卫生部科研基金项目(wb2005—2—051)作者单位：310006杭州市第一人民医院研究认为Ku70的C一端20kD与Ku80的c一端32kD是形成异源二臻体的结台部位。进一步研究认为．Ku80的第449～477位氨基酸是两亚基相互作用的重要部位”’。Ku80c一端的第179—732位氨基酸对DNA的末端结合是必要部位。Ku70的第536—609位氮基酸是与DNA结合的核心结构域。Ku蛋白的稳定性有赖于两亚基的相互依存，在KuS0突变的m一6细胞系研究中，尽管Ku70mRNA的表达正常，但很难测得K

6、u70蛋白”1。另外也有研究认为KuSO蛋白水平的下降并不影响Ku70的表达”1。此外，有研究认为Ku蛋白的某些功能是各亚基所特有和独立的功能．该研究认为调节Ku蛋白稳定性需同时具备：①完整的Ku异源二聚体及免于其降解；②Ku同源二聚体及单体的降解”1。而对体内Ku同源二檗体的存在目前还没有明确的阐述，而且体内不管是同源或异源二聚体及Ku蛋白的降解过程目前仍不清楚。=、Ku蛋白的功能1，Ku蛋白在DNA损伤修复中的作用：DSBs可由外源性损伤产生，如电离辐射、抗癌药物等，生理过程中也会产生，如V(D)J重排即在淋巴细胞发育过程产生多态性抗体和T细胞表

7、面受体分子特异性基因重组过程。DSBs是最致命的DNA损伤，不仅威胁到基因组的完整，也会导致机体的死亡。未修复的DSBs可激活细胞周期阻滞机制或发出细胞死亡信号，未修复的DSBs或不恰当修复或重组的DSBs可引起基因结构的改变而导致肿瘤发生⋯。DSBs的修复主要存在两种形式，即单细胞生物的HEJ和多细胞生物的NHEJ。在不同物种中两者所起的作用不同，哺乳细胞系中NHEJ途径占主导地位，而在酵母细胞则主要由HEJ途径修复为主‘“，HEl主要由Rad52上位基因群的11种蛋白质参与”。。NHEJ过程至少包括3个步骤，即：DNA自由末端相互靠近．核酸外切酶

8、对自由末端的修饰和DNA链弱同探区域的短暂杂交。目前对于其机制的了解还不十分清楚，已明确参与其中的蛋白质有D