金属硫蛋白与肿瘤论文

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1、金属硫蛋白与肿瘤论文.freela’他在给小鼠注射顺铂(35μmol/kg)前24小时，分别给小鼠一次性注射Cu、Hg、Bi、Cd、Ni及Co，观察给药后小鼠的生存情况。结果发现，显著地降低了顺铂的致死毒性。Yukihiro的研究结果表明：预先用硝酸铋诱导MT.freelol/kg)也得到了相同的结论［4］。从上述的研究结果可以看出：MT在保护细胞防止亲电性物质―顺铂对细胞的损伤过程中起重要作用。然而，MT的保护细胞的作用机制还不十分清楚，而且就MT在抗肿瘤药物副作用方面的作用还存在着争议。有人经口给大鼠锌(5～30mg/kg)，结果大鼠肝、肾组织中MT

2、的浓度增加了2倍，但对顺铂造成的急性肾损伤无任何保护作用［5］。Robert等人用MT过度表达的转基因小鼠研究MT对阿霉素致心肌损伤副作用的影响［6］，结果表明心肌中高浓度的MT对阿霉素致心肌急性损伤未见保护作用。作者强调，实验中转基因小鼠心肌组织中MT的含量较对照高3倍，而人类心肌组织中MT的含量(如用硝酸铋诱导)不可能达到此浓度。所以用诱导MT的方法防止阿霉素致心肌的损伤作用的可能性，有待于进一步研究。有限的资料表明：预先给患有卵巢癌、泌尿系统肿瘤的病人口服不同剂量的硝酸铋，能明显地降低顺铂对肾脏的毒副作用。但对疗效的影响还有待于进一步观察。目前，临

3、床上使用利尿剂来减少顺铂对肾脏的毒副作用。由于大量脱水，易给病人带来心衰的危险。所以深入研究MT抗顺铂毒副作用是急不可待的事情。2MT在癌症发生过程中的作用已知一些抗肿瘤药物能影响肿瘤细胞DNA的复制过程，同时对正常细胞DNA也有损伤作用，使得这些药物除治疗作用外还表现出致突变性和致癌性。因此随着肿瘤放、化疗应用的增多，继发性肿瘤屡见不鲜。如放疗能引发Hodykin病患者血癌及其他部位的肿瘤。令人可喜的是，IppeiNakagaol/kg)、ZnCl2(400μmol/kg)能诱导骨髓MT。当MT的水平较对照增加2～3.5倍时，MT明显地抑制了阿霉素、顺

4、铂、环磷酰胺、苯丙酸氮芥等抗肿瘤药物诱导的小鼠骨髓细胞微核的形成［7］。研究者认为上述抗肿瘤药物能在体内产生大量的自由基，自由基除作用于肿瘤细胞外，对正常细胞造成损伤。他们对小鼠体内MT及谷胱甘肽含量、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶的活性进行了检测，发现除MT含量发生了变化外，上述其他指标均未发生改变。因此将金属化合物的抗微核作用归结为MT对自由基的清除作用，并且认为MT抗微核形成作用表明MT很可能具有对抗上述物质的致癌作用。Ekaterina等人用高表达MT的转基因细胞系G12研究发现，MT表达的高低与细菌自发回变能力成反比［8］。已知

5、大部分烷化剂对实验性动物具有致癌性。某些金属化合物具有诱导MT、抑制微核形成、抑制突变等结果，从而导致人们研究MT的抗致癌作用。Kagimoto等报道［9］，预先给予小鼠硝酸铋，能防止r-射线诱导的小鼠甲状腺肿瘤的发生。Satoh的研究结果显示，在特定组织中诱导MT能明显地抑制顺铂、苯丁酸氮芥等抗癌剂诱发的继发肿瘤，MT对抗癌剂的疗效未见显著影响［10］。Michael在研究镉的致癌作用中［11］，偶尔发现了镉的抗癌作用，他给B6G3F1小鼠口服氯化镉，研究镉对亚硝基二乙胺的促肿瘤作用的影响，结果与所设想的相反：不论采用何种染镉途经和顺序，镉均可抑制亚硝

6、基二乙胺致小鼠肝、肺组织肿瘤的形成。甚至在肿瘤发生后给镉，对肿瘤也有抑制作用。用一次性注射氯化镉也得到相同结果。对小鼠正常组织和肿瘤组织中MT进行检测发现，正常组织中MT含量很高，肿瘤组织中MT低表达，而且镉对正常组织未造成可见性损伤。因此，镉能够选择性地作用于肿瘤细胞。研究者认为，镉的抗癌作用与MT密不可分。由于MT对各种刺激所引起的细胞毒性都具有明显的抑制作用，使正常细胞对抗细胞内外毒素的耐受力增强，避免正常组织受致癌剂的破坏。其它研究表明发生转化的肝细胞，肺细胞MT的基础合成量明显减少，MT基因也极少表达，所以已转化的细胞对镉的细胞毒性高度敏感似乎

7、起因于MT基因活性的降低。从以上的结果来看，某些金属氧化物诱导的MT的抗肿瘤作用的研究还处于萌芽阶段，如能从理论上和实践中充分证实MT在作为癌症化疗辅助治疗手段的同时又具有预防肿瘤发生的作用，必将产生重大的社会效益和经济效益。3MT在致癌过程中的作用人们对MT在致癌过程中的作用的研究源于对肿瘤组织标本中MT的检测结果。Cherian和他的同事对34例人甲状腺肿瘤蜡块标本进行研究发现，31例标本MT表达阳性。而正常人甲状腺组织中只有20%MT呈阳性。免疫组织化学方法还揭示：在人睾丸癌、膀胱癌、乳腺癌及大肠癌中，也有MT出现。因此人们推测MT在致癌过程中可能

8、发挥作用。从动物实验的研究结果来看，荷瘤鼠肿瘤的生长依赖于肝中Zn+和MT水平的