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1、166心血管病学进展2002年第23卷第3期核因子-B与氧化应激王海蓉综述李建军蒋锡嘉许家王利审校(武汉大学人民医院心内科,武汉430060)AdvancesinResearchoftheRelationshipbetweenNuclearFactor-BandOxidativeStressWANGHai-rong,LIJian-jun,JANGXi-jia,XUJia-li(DepartmentofCardiology,ThePeople'sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)文章编号:1004-3934(2002)03-01
2、66-04中图分类号:Q522+.1文献标识码:A核因子-B(nuclearfactor-kappaB,NF-B)是一以激活NF-B途径外,IB的酪氨酸磷酸化后以不依种多效性的转录因子,人们对其结构、功能、激活途径赖IB降解方式激活NF-B途径。的研究已比较深入。NF-B在机体免疫、急慢性炎症、2氧化应激细胞发生与凋亡等病理生理过程中的作用逐渐得以认生理状态,机体内自由基的生成、利用和清除处于识。大量资料显示NF-B激活的具体信号机制错综复平衡状态,因而不会发生有害作用。但大量活性氧产生杂,表现出刺激信号、细胞类型的差异性。机体在许多又不能及时清除时,如心肌缺血/再灌
3、注损伤(I/R)、病理生理状态下易出现氧化应激,如缺血/再灌注损缺血预处理、肿瘤、高糖血症、许多急慢性炎症过程等,伤、心脏手术、移植手术、缺血预处理、肿瘤、急慢性炎易发生氧化应激状态。氧化应激产生氧自由基,氧自由÷症、糖尿病、动脉粥样硬化等。本文着重就氧化应激与基包括超氧阴离子(O2)、羟自由基(OH·)等。氧自由NF-B激活的关系作一综述。基一经生成在体内就发生连锁反应,生成多种具有高1NF-B信号传导途径活性的氧还原中间代谢产物,统称为活性氧(reactive÷NF-B通常与其抑制蛋白IB(NF-Binhibitor)oxygenspecies,ROS)。ROS包括O2
4、、过氧化氢形成三聚体以失活状态存在于细胞质中。在刺激剂作(H2O2)、OH·、单线态氧、过氧化脂质(LOO·)、氮氧用下,IB磷酸化、泛素化、并被蛋白酶降解,NF-B遂亚硝基阴离子(ONOO-)等。ROS的氧化能力极强,易从三聚体上释放出来,迅速移位入细胞核(核易位)与与不饱和脂肪酸反应生成脂质过氧化物,使膜流动性靶基因上启动子区B位点发生特异性结合,从而启降低,通透性增高,促进钙超载发生;使线粒体膜受损,动基因转录。氧化功能障碍加重细胞产能障碍,同时使单电子还原÷能磷酸化IB的蛋白称为IB激酶(IBkinase,增多促进O2生成。ROS可引起脂质过氧化、蛋白质IKK)。
5、目前对IKK复合物研究较多,其亚基IKK、变性胶连、DNA断裂,并参与一系列炎症、变性类疾病IKK能特异地磷酸化IB的某些丝氨酸位点。IKK的形成过程。的激酶活性受泛素化或丝裂元激活蛋白激酶激酶激酶ROS因能刺激细胞信号传导而逐渐受到重视。(MAPKKK)的诱导。IKK能与NIK(NF-B-induc-ROS可选择性刺激不同的信号途径,但其方式仍知之ingkinase)相互作用,分析认为NIK可能是IKK的上甚少。有实验证实心肌缺血/再灌注损伤中氧化应激可游激酶。尽管NIK并非IB激活的直接激酶,但NIK诱导内皮细胞NF-B核易位。过度表达能有效激活NF-B。NIK的
6、过度表达能激活3氧化应激与NF-B[1]细胞中的IKK。3.1抗氧化剂、抗氧化酶与NF-B:抗氧化剂吡咯烷另外,Raf-1、PKC、双链RNA激活的激酶二硫代氨基甲酸盐(PDTC)是一个金属螯合剂,对许(PKR)也能催化IB磷酸化。除了IB丝氨酸磷酸化多刺激剂如肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)等心血管病学进展2002年第23卷第3期167诱导的下列细胞(JurkatT细胞、Hela细胞、70Z/3细H2O2可作为ROS激活NF-B的典型代表,但不可能[1]胞和神经元细胞)的NF-B激活都有抑制作用。N-是NF-B激活途径中共同的信号介导子。乙酰半胱氨酸(
7、NAC)是一种非毒性复合物,保护细胞另有报道IL-1诱导人肠上皮细胞NF-B激活不[9]免受氧化损伤。它提供还原型谷光甘肽(GSH)合成前依赖氧自由基信号。LPS诱导肾上皮细胞NF-B激体,还能直接与ROS反应。NAC能抑制TNF、紫外线活也不对氧化应激敏感,而由不依赖氧化还原的细胞等诱导的JurkatT细胞和Hela细胞NF-B激活。用内钙离子水平调节,这可以解释为什么肾管状上皮细NAC预处理WurzburgT细胞可抑制H2O2诱导的胞对氧化诱导的
