2甲基1乙氧羰基4哌啶酮的简单全合成

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1、万方数据信息记录材料2fV)q年第lO卷第l期研究与开发2一甲基一1一乙氧羰基一4一哌啶酮的简单全合成邢春勇，孙晓爱，高敏，张文勤’(天津大学理学院化学系，天津300072)摘要：以氨气、丙烯酸乙酯、丁烯酸和氯甲酸乙酯为原料合成了重要的药物中间体2一甲基一1一乙氧羰基一4一哌啶酮。首先通过酯化反应合成了丁烯酸乙酶，再与氨气反应碍3一氢基丁酸乙酯，然后与丙烯酸乙酯经迈克尔加成反应合成不对称双酯，将不对称双酯的氨基用乙氧酰基保护后、经分子内狄克曼缩合反应生成6-甲基一4一哌啶酮一1，3-"甲酸乙酯，最后水解得到2一甲基一1一乙氧羰基一4一哌啶酮。此路线总收率较高，操作简便，是一种理想的合成2一甲基

2、-1-乙氧羰基一4一哌啶酮的方法．关键词：哌啶酮；酯化反应；迈克尔加成反应，狄克曼缩合反应；水解反应中图分类号：TQ244．3文献标识码：A文章编号：1009—5624一{2009)01—0003一OS1前言哌啶衍生物在医药化工等领域应用广泛，尤其是作为医药中间体在镇痛、消炎、抗精神病、抗心律失常、抗组胺，抗肿瘤等药物的合成中占有不可替代的地位[,-4J。自20世纪20年代初开始，人们就着力于对哌啶类化合物的研究，不但针对连有不同取代基的哌啶环提出了一些合成方法，而且将所合成的化合物应用到了医药领域，开发出的许多药物在临床治疗中得到了广泛的应用[5-s]。近年来，陈惠如和孙居峰分别以较高的产率

3、合成了一系列的哌啶环对称的N一取代一4一哌啶酮衍生物[9q0。。但是哌啶环不对称的N一取代一4一哌啶酮衍收稿日期：2008—09—10资金项目：国家自然科学基金资助项目(20702037)作者简介：邢春勇(1975一)，男．河北故城人．工程师，博士研究生，主要从事药物小分子的设计与合成研究．45通讯联系人，张文勤(1964一)，男，河北枣强人，教授，博士生导师，从事有机合成研究与有机化学教学工作。E—mail：wqzhang@tju。edu．ClO．；chunyongxing@yahoo．corn。Cn．生物由于具有独特的药理活性，近年来受到越来越多的关注[11-12]。首先，哌啶环不对称的N

4、一取代一4一哌啶酮衍生物可直接作为中间体，合成哌啶环的2位或3位上有取代基的医药中间体[13‘¨]。另外，其1位的乙氧羰基易于水解，与适当的试剂反应即可转化为其它不对称的N一取代一4一哌啶酮；其4位的羰基可转化为醇、卤素、氰基等；因此对哌啶环不对称的N一取代一4一哌啶酮衍生物的合成研究具有重要的意义。本文报道了以氨气、丙烯酸乙酯、丁烯酸和氯甲酸乙酯为原料合成2一甲基一1一乙氧羰基一4一哌啶酮的反应路线，取得了理想效果。2实验部分2．1实验材料及仪器本文中所用的绝对无水乙醇和绝对无水甲醇是用镁进行无水处理制得的，无水甲苯是用金属钠进行无水处理制得的。所采用的原料规格均为分析纯。1HNMR核磁共振

5、谱在VarianUnity—Plus500MHz核磁共振仪上测定，TMS为内标。——^圈万方数据RFSFARCH&DEVFLOPM

6、1NT7一『rJrm，J『mnRrrnrd；n，{^wri“^2000‰¨nvnl—-_——__—●————●__-—●——●———_●—-—●———■-——●—————--—————_—■———●—一II——⋯I—-—_—————●I——-—●——●__-_√0洲+飞旦小坐N坐H3风／‰}八洲+／、渊—!些L／≮，Jc、o，＼-!坚垫鱼!一工：且。，／、§刚^。卜§n，^·“於。c地Scheme12．2实验操作2．2．1反一2一丁烯酸乙酯(A)的制备25．03g

7、(0．29t001)反一2一丁烯酸，64mL无水乙醇，2．50g浓硫酸加入到装有温度计，回流冷凝管和干燥管的250mL三口瓶中，磁力搅拌，加热回流5h，反应液倾入250mL水中，经彻底搅拌后，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥后，所得粗品常压蒸馏，收集138～140℃馏分，得25．35g无色液体，产率76．6％。2．2．23一氨基丁酸乙酯(B)的制备60mL绝对无水乙醇加人到干燥的100mL单口瓶中，通入氨气0．33mol(用标准的盐酸溶液滴定氨的无水乙醇溶液，以确定溶解的氨气的量)，在磁力搅拌下加入3．73g(32．7mm01)反一2一丁烯酸乙酯，保持温度在110℃反

8、应7h。冷至室温，将反应液倒人圆底烧瓶中，用薄层色谱法监测反应。反应完成后，用旋转蒸发仪室温旋去过量的氨气和乙醇，用硅胶柱层析法提纯粗品(洗脱剂：环己烷：乙酸乙酯：乙醇=l：1：O～l：3：1)，得深黄色液体产物3．36g，产率78．4％。2．2．33一(2一乙氧羰基乙基氨基)丁酸乙酯(C)备20mL绝对无水乙醇，0．77g(5．87mm01)3一氨基一丁酸乙酯，0．64g(6．36mm01)丙烯