Afatinib(阿法替尼)治疗非小细胞肺癌的研究进展

《Afatinib(阿法替尼)治疗非小细胞肺癌的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、·364·中华肺部疾病杂志(电子版)2012年8月第5卷第4期ChinJLungDis(ElectronicEdition)，August2012，Vol5，No．4·综述·Afatinib(阿法替尼)治疗非小细胞肺癌的研究进展Progressinthetherapyofafatinibfornon-smallcelllungcancer王允芬宋勇【关键词】非小细胞肺癌;阿法替尼;靶向治疗中图法分类号:R743．2文献标识码:A［1］肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤导致死亡的首要原因。分子靶向是治疗［2］肺癌的重要手段之一。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfac

2、torreceptor，EGFR)酪氨酸激酶(tyrosinekinase，TK)是受体酪氨酸激酶家族中的一员，在上皮源性的多种肿瘤上皮细胞内EGFR［3］都有较高的表达。既往多种研究结果显示，阻断EGFR可抑制肿瘤生长，所以EGFR是肿瘤分子靶向治疗的重要靶点之一。EGFRTKIs是最先被应用于临床靶向治疗(targetedtherapy)的抗肿瘤［4］药物之一。它选择性的作用于肿瘤细胞，因而没有化疗药物通常所带来的骨髓抑制、脱发、肾功［5］［6］能损害等毒副作用。但应用此类药物后，随着时间的推移最终会导致获得性耐药。目前的研究证实不可逆性双重EGFR-HER2阻滞剂BIBW-2992(

3、afatinib，阿法替尼)能够克服肺癌治疗中这种获得性耐药，现对阿法替尼的分子作用机制，抗肿瘤作用和临床研究进展作一综述。一、HER家族酪氨酸激酶受体EGFR家族，也被称为人表皮生长因子受体(humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER)或者ErbB家族，它由HER1/ErbB1即EGFR，HER2/ErbB2，HER3/ErbB3，HER4/ErbB4组成。EGFR是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，其结构分为:胞外配体结合区，跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的胞内区域。当配体(EGF、TGF-α等)与受体胞外结合后EGFR被活化，EGFR单体之间或EGFR与E

4、rbB家族其他成员之间形成同源或异源二聚体。随后，EGFR胞内的酪氨酸激酶区域被激活，发生酪氨酸的自身磷酸化，从而引起下游信号通路如PI3K/AKt和Ras/［7］Raf/MAP激酶通路等的活化。这些与癌细胞存活和生存有关的信号转导通路的活化，最终会导致癌细胞异常增生和转移。EGFR在激酶部分包含了激活突变位点(外显子18－21)，这些突变位点最初对吉非替尼治疗有明显的反应。EGFR包含了19外显子的缺失突变(del19)和21外显子的替换突变(L858R)，或者一些像G719S、L861Q等不常见的突变。这些突变能够在缺乏配体的状态下增强激酶的结构活［8］性，进而能够打破激酶激活和非激活

5、的平衡状态，使平衡向激活状态倾斜。激活突变作用于酪氨酸激酶受体(TKIs)类似于超敏反应，因为它只是降低了ATP与EGFR的结合亲和力，进而增强了阻滞剂的竞争结合力，所以其作用不能被单克隆抗体阻断。在HER家族信号转导的过程中，受体二聚体化是重要的一步。胞内的酪氨酸残基的磷酸转移导致调节细胞进程如细胞增殖等的下游信号的活化。对HER家族信号反应的持续时间取决于特［9］定的HER二聚体的形态。例如，异源二聚体受体相对于同源二聚体来说对细胞有丝分裂和转化有更强的作用。鉴于EGFR在非小细胞肺癌中的重要性，目前已经成功研发了几种针对EGFR特定靶点的药物，包括结合胞内酪氨酸激酶的TKIs(如厄洛

6、替尼、吉非替尼)和直接作用于胞外受体的单克隆抗DOI:10．3877/cma．j．issn．1674-6902．2012．04．017基金项目:江苏省自然科学基金(BK2011658)作者单位:210002江苏南京，南京军区南京总医院南方医科大学南京临床学院呼吸科通讯作者:宋勇，E-mail:yong_song6310@yahoo．com中华肺部疾病杂志(电子版)2012年8月第5卷第4期ChinJLungDis(ElectronicEdition)，August2012，Vol5，No．4·365·体如西妥昔单抗等。吉非替尼、厄洛替尼是口服的EGFRTKIs。吉非替尼(易瑞沙)是第一个被

7、FDA(美国食品药［10］品管理局)批准用于NSCLC患者二线或三线治疗的EGFR靶向药物。该药被FDA通过很大程［11-12］度上是基于Ⅰ/Ⅱ期的IDEAL1和IDEAL2实验数据结果。然而，在用来评估吉非替尼作用的Ⅲ期ISEL实验中，吉非替尼与安慰剂相比，并没有表现出在生存期OS(overallsurvival)方面的获［13］益。同样Ⅲ期的INTERST实验证实在既往接受过治疗的患者中，与多西他赛相比，吉非替尼耐［