上市后药品安全检测和风险管理 辉瑞梁冰

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1、上市后药品安全监测和风险管理-企业实践浅析-第三届中国药物创新论坛梁冰M.D.总监，安全监测及风险管理辉瑞全球安全战略部2012年11月23日声明1.我是辉瑞公司员工2.演讲中陈述观点仅代表我个人观点，不一定与辉瑞公司观点完全一致由于临床药物安全而停止研发–一个实例靶点选择先导药候选药临床1期临床2期临床3期药物注册上市TargetLeadNonclinicalPhaseIPhaseIIPhaseIIIRegistrationMarket在3期临床时剔除O•Torcetrapib和立普妥的小分子化合物，用于治疗动脉硬CF3化和高血脂

2、症ONF3CTorcetrapib－增加高密度胆固醇立普妥－降低低密度胆固醇CF3NEtOO•小鼠和大鼠毒性实验出现尿膀胱上皮增生和肿瘤变化，机理研究证实这些变化与人没有相关性，因而研发计划没有因此停止Torcetrapib•但是临床3期研究发现，Torcetrapib/立普妥治疗组的非特异性死亡率高于对照组，进一步分析发现，患有心血管病的受试者的死亡率偏高，因而停止研发临床开发共包括35个临床实验，23,000个病人40那么，已经获得批准上市的药物呢？因为安全问题撤出美国市场的药物:1980~2009年*1980~2009年期

3、间因安全问题撤出美国市场的药物•…在FDA批准的740个新药中，26种药物(3.5%)因安全原因撤市这26种药物中的16种是因为心/肾毒性26种药物中的6种是因为肝毒性4个治疗类别的药物占到这些撤市药物的70%*ZQureshi1etal,MarketwithdrawalofnewmolecularentitiesapprovedintheUnitedStatesfrom1980to2009,PharmacoepidemiologyandDrugSafety2011;20:772–777一定的暴露病例数和基础AE发生率条件下

4、观察到至少1个AE的概率10.90.80.71/100000.65/10000个事件)0.511/1000≥pr(0.45/10001/1000.35/1000.20.100500100015002000250030003500400045005000暴露的病例数按不良反应的发生率确定检出药物不良反应的合适方法检测方法不良反应发生率>1/101/10到1/100到1/10001/5000到1/10000到<1/500001/1000到1/100001/1001/500001/5000自发性报告--+++++处方事件监测--++---

5、流行病学研究随访--++---病例对照--+++--临床试验++-/+----符号注释:-=用处不大或没有用;-/+=可能有用;+=有用信号检测是一个全面的过程同类药物核心安观察性研究/流行病全性信息学研究资料临床研究数据重要的毒理学研究结果专家意见相关实验室检查指标安全数据药监机构信号监测结果评估已发表的文献独立数据库研究数据挖掘结果结果个例报告汇总评相似个例报告估分析上市后药物警戒级别新药药物警戒(PV)级别1级2级3级4级5级新上市产品“年轻”产品成熟产品老产品辉瑞通过许可证新适应症/新剂型安全性问题逐转让协议负责的/新用药人

6、群步明确中，对对产品安全性对产品安全性仿制药产品(辉产品安全性的的认识基本稳的认识完整、瑞不是原研方)定级标准安全性问题暴露/认识在形成/稳定和形成明确和稳定对产品安全性的定中对产品安全性的认识在形成中距全球第一次距全球第一次认识完整、明确距全球第一次上市5至15年上市15年以上和稳定距全球第一次上上市2至5年市2年内安全性数据库定期上市后每两周每两周每月每季度每季度汇总报告安全性资料医学评估安全性数据库报告周期每月每两月每季度每半年无趋势分析药物/不良反应组合上市后每半年每半年无无无报告频率增加分析安全性资料统计学评报告比例失衡分

7、析估周期（EB05>2；统计每月每两月每季度每半年无学信号筛选）上市前后药物安全性信号检测个例报告评估•数据来源安全报告处理部门医学总监医学总监医学总监•工具方法收到AE报告，录入AE报告医学发现‘信号’通知SRL安全性数据库•专业意见评估（如SUSAR）•系统临床试验安全性资料评估SRLSRL/RMCSRL/临床开发负责人SRL/临床开发负责人其它来源的‘信号风险评估策略，根据安全性评估计划’（如其它来源资安全性评估计划‘信号’全评估所有进行中和完料，主管部门的意-TME面评估和验成的产品临床试验中见或询问，媒体，-DME的安全性

8、数据证-评估周期质量投诉等）SRL/RMCSRL/RMCSRL/RMCSRL/RMC专家委员会/定期上市后安定期上市后安定期评估所有独立安全性定期评估产品全性资料医学全性资料统计相关的内部资评估委员会相关文献评估学评估料(未发表）SR