拉米夫定耐药后补救治疗中HBV准种的演变及耐药模式的特点

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1、天津医科大学硕士学位论文拉米夫定耐药后补救治疗中HBV准种的演变及耐药模式的特点姓名：吴珍萍申请学位级别：硕士专业：内科学消化系病指导教师：韩涛20100501天津医科大学硕十学位论文中文摘要目的：探讨LAM耐药后补救治疗中HBV准种的演变特点及耐药变异模式的特点。方法：选择7例LAM耐药后采用不同补救治疗方案的患者，收集补救治疗中不同时间点的几份血清，收集15例LAM耐药后联合或单用ADV补救治疗应答欠佳的患者补救治疗过程中的血清，对HBV聚合酶基因逆转录酶区进行PCR扩增克隆并测序，结合临床用药

2、分析序列变异，探讨7例LAM耐药后采用不同补救治疗方案的患者HBV准种演变的特征及15例联合或单用ADV补救治疗患者的耐药模式特点。结果：7例患者HBV准种演变的结果如下，患者l在联合ADV治疗22周时以60％(6／10)的M204I+L80I为主，在L(1T治疗lO周时检测出57％(4／7)的L180M，在ETV治疗7、2l周时M204I+L180M+L80I所占比例分别为lOO％(5／5)、33％(4／12)。患者2在LAM耐药时以80％(8／10)的M204V+L180M为主，后与ADV联合治

3、疗，11周时测出80％(8／10)的克隆为M204V+L180M+G173L，89周时检测变异株M204V+L180M+T184S和M204V十L180M分别为25％(2／8)、75％(6／8)，119周时换用ETV，同时予胸腺肽调节免疫治疗，12周后病毒演变为野生株(10／10)。患者3在LAM耐药时全部为M204I+L80I(10／lO)，联合ADV治疗20周时均为野生株(9／9)，但36周义出现耐药变异M204I+L80I(11／11)，54周时检测到M204I+L80I(90％，9／10)和

4、M204I+L80I+N236T(10％，1／10)。患者4在LAM耐药时以M204I(9／10)为主，联合ADV治疗22周时M204I+L80I+L180M和M204I+L801分别为56％(5／9)、44％(4／9)。患者5在联合ETV0．5mg／d治疗8周时M204V+L180M+G173L和M204V+L180M分别为55％(6／11)、45％(5／11)，换用ETVlmg／d治疗，16、44周时均为M204V+L180M+G173L(10／10、7／7)。患者6和7在LAM耐药时均为M20

5、4V+L180M+G173L(6／6、lO／lO)，患者6在单用ADV补救治疗70周时出现病毒反弹，检测到M204V+L180M+G173L+N236T(60％，6／10)与M204V+L180M+G173L(40％，4／10)，后采用ADV联合ETV治疗，联合治疗36周时测出M204V+L180M+G173L(90％，9／10)，并出现多重耐药变异M204V+L180M+T184G+N236T(10％，1／10)。患者7在单用ADV治疗15周时M204V+L180M+G173L(90％，9／10)

6、，并出现10％(1／10)双重耐药变异天津医科大学硕士学位论文M204V+L180M+G173L+N236T，48周时出现40％(4／10)的M204V+L180M+G173L+N236T和60％(6／10)的M204V+L180V+G173L。15例ADV补救治疗患者的耐药模式特点如下，单用ADV组选择出A181T+N236T、A181V、A181T等模式的ADV耐药变异，而联合治疗组中主要检测出l订204V+L180M、M204V+L180M+L229V、M204I+L80I、M204V+L18

7、0M+V207I等LAM耐药变异模式。另外在联合治疗组的3份血清中20％的克隆上同时出现对LAM和ETV耐药的变异，分别为M204V+L180M+G173L+S202G(2／10)、M204V+L180M+T184S(2／10)和M204I+L80I+T184I(2／10)。两组中各有一份未检测出已知耐药变异的血清，在它们的测序结果中发现所有克隆均出现1269L变异，且其中单用组中所有克隆均出现P109S变异。结论：对于7例LAM耐药后采用不同的补救治疗方案的患者，LAM耐药后补救治疗中HBV原耐药

8、变异不易消失，且在此基础上容易筛选出交叉耐药株或多重耐药株，它的出现影响补救治疗的应答甚至导致补救治疗的失败。LAM耐药后ADV治疗病毒学应答欠佳的患者中，单用ADV治疗容易筛选出A181T+N236T、A181V／T等ADV耐药变异模式，而联合ADV治疗组仍以M204V+Ll80M+L229V、M204V+L180M、M204I+L80I、M204V+Ll80M+V207I等LAM耐药变异模式为主，联合治疗时由于LAM的持续使用可选择出ETV耐药变异T184I／S、