脆性x综合征诊断与治疗新进展

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1、脆性X综合征诊断与治疗新进展脆性X综合征(fragileXsyndrome,FXS)是引起先天性智力低下的常见疾病，新生儿发生率为0.4‰~0.67‰，占X连锁智力低下病人的1/2~1/3。男性发病率约为1/4000，女性发病率约为1/6000~1/8000，前突变的携带者在男性中约为1/800，而在女性中则高达1/100~1/200。FXS发病率仅次于先天愚型，占智力低下的2%,估计20％IQ水平30~55之间的男性患有该病。给家庭和社会带来沉重的负担。同时FXS具有家族遗传性且临床表现复杂。为临床诊断和治疗带来了极大的困难。FXS是一种单基因遗传性疾病，是由于Xq2.7.3的脆X智力

2、低下1(fragileXmentalretardation1,FMR1)基因突变导致其5’端(CGG)n三核苷酸重复序列异常扩增，当扩增达到一定数目后便会出现该基因异常甲基化,使FMR1基因的转录功能降低,导致其编码的脆X智力低下蛋白(fragileXmentalretardationprotein,FMRP)减少,引起相应的症状。FXS临床症状常表现为不同程度的智力低下和发育延迟，男性患者平均IQ在中度以下，20%男性患者IQ水平在30-50之间。女性患者受累较男性为轻，智力低下常不严重，在轻度至临界范围。青春期前的男性患者表现多样：逃避行为，逃避注视、孤僻症、过度兴奋、注意力不集中或

3、多动症、动作刻板、睡眠紊乱、语言发育也常受影响，多有轻度交流障碍；躯体特征在不同年龄、不同个体中差异较大，成年男性患者可有特殊面容：脸型狭长、大耳朵、眉弓及下颌突出，上述表现可随年龄的增加而愈加明显。但有时即使是受累严重的典型未成年男性患者其面部特征也可表现轻微，往往难以引起人们的注意。1FXS临床诊断方法新进展FXS是由于FMR-1基因5′端(CGG)n重复系列大量扩展的结果，如果(CGG)n重复上升到230至1000次之间，就会产生FXS。目前对于脆性X综合征的诊断主要依赖于实验室检查。根据2005年最新ACMG指南对于以下几种临床情况应进行分子生物学检测：⑴智力缺陷,发育迟缓,性格

4、孤僻,行为体征疑为脆性X综合征者；⑵具有不明原因的智力障碍者；⑶具有脆性X综合征家族史者；⑷具有脆性X综合征或不明原因智力缺陷家族史，生育前进行遗传咨询者；⑸脆性X综合征携带者母亲的胎儿；⑹卵胞刺激素升高并伴有卵巢早衰的妇女，特别是具有不明原因智力缺陷家族史者；⑺未明原因的新发震颤/小脑性共济失调患者，特别是伴有不明原因的智力缺陷家族史者。。FXS实验室诊断方法有细胞遗传学、Southern印迹杂交、聚合酶链反应（PCR）、RT-PCR和免疫组化分析1．1细胞遗传学检测该方法至尽今已发展成熟。诊断的重要指标：培养中期细胞染色体Xq2.7显示脆性位点大于4%为阳性。甲氨蝶呤或5-氟脱氧尿苷

5、可诱导出脆性位点提高显现率，与原位杂交荧光技术结合可分析检测数量和结构的异常并提高图谱分辨率至10万bp。fra(X)并不是在所有的中期细胞中都能找到，标本来源于外周淋巴细胞、羊水、绒毛或脐血。一般智力低下男性患者fra(X)的表达率为10%~30%。年龄较大、表型正常的女性携带者可不表达，表达常低于5%。故不用于对表型正常的女性携带者的诊断。该法费时费力、检出率低于50%，且只能对男性患者及部分女性患者做出诊断，不能检出不全显性患者及女性杂合子，对于男性患者也易产生假阴性。所以应用较局限。1．2Southern印迹杂交法FXS5’端的（CGG）n的异常扩增及CpG岛异常甲基化使其上的特

6、异性酶切位点消失，需用限制性核酸内切酶识别、结合并切割特异性序列，产生不同长度的核酸片段，用于诊断。根据待测片段的大小选择合适内切酶。全突变使用HindIII或EcoRI可得到很强的杂交信号，不完全突变需使用PstI方可产生清晰的高分辨条带。目前认为应用较远侧探针（StB12.3）对双酶解（如EcoRI/EagI）DNA样本进行杂交，可检出全部前突变和全突变等位基因及嵌合体状态，同时可了解甲基化状态，是最可靠的诊断方法。Southern印迹杂交法缺点为：需要DNA样品多、需要同位素标记、操作复杂、费用大、耗时长、不易推广；若酶解不完全会产生杂交带，可产生错误诊断；较难鉴别(CGG)n大的

7、正常个体和小的前突变个体；有较大的漏诊率和约5%的误诊率。1．3聚合酶链反应技术为目前快速、准确检测（CGG）n重复的方法，传统的聚合酶链反应(PolymeraseChainReaction,PCR)技术可以检测正常个体及小片段的前突变等位基因的（CGG）n重复数。对于较长片段的前突变及全突变患者，由于高的GC含量，序列内部易于形成发夹结构不易扩增，可利用甲基化敏感性聚合酶链反应（methylationsensitivePolyme