脆性x综合征医学ppt

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1、脆性X综合征FragileXSyndrome脆性X综合征概述临床特征实验室诊断治疗预后风险评估和遗传咨询产前诊断典型病例概述脆性X综合征,又称Martin-Bell综合征(三核苷酸重复病)最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征（OMIM309550）发病率仅次于21-三体综合征群体发病率：男性全突变率1：4000，女性全突变率1：6000-8000男性前突变携带者1:800女性前途变携带者1:260台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例临床特征——FXS（1）智力障碍男性患者大多数都表现为中度至重度智力障，这与甲基化嵌合体及前突变/全突变嵌

2、合体有关约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于X染色体差异性失活所致。临床特征——FXS（2）特殊面容颜面瘦长前额突出耳朵大下巴前突下颌大嘴大唇厚上门齿长腭弓高头围大巨睾青春期后表现明显临床特征——FXS（3）语言障碍许多患者都具有与智力水平相应的语言障碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时，不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。行为异常可分为截然不同的两类：一类表现为胆怯、忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且

3、有一定技能；另一类则表情欢快、好动、情绪烦躁、手势能力增强，甚至行为暴躁。孤独症样行为如目光回避、触觉障碍和重复性动作。脆性X评分标准临床特征——FXS（4）结缔组织异常皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展，扁平足，关节脱位，二尖瓣脱垂等神经内分泌功能障碍症状出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现其它:斜视、癫痫临床特征——FXTAS（1）脆性X相关性震颤共济失调综合征（FXTAS）迟发的进行性小脑性共济失调和意向震颤认知能力衰退，包括记忆丧失，行为困难，焦虑，孤僻，痴呆，震颤性麻痹，周围神经病变，下肢近端肌无力和自主机能障碍等男性前突变携带者患

4、FXTAS风险随年龄增加而增加女性患者少见临床特征——FXTAS（2）不同年龄FMR1前突变男性携带者患FXTAS的风险携带FMR1前突变母亲传递全突变至下一代的风险母亲前突变CGG重复数扩增为全突变的几率（%）55-593.760-695.370-7931.180-8957.890-9980.1100-109100110-11998.1120-12997.2130-13994.4140-200100临床特征——FXPOI（1）脆性X相关原发性卵巢功能不全（FXPOI）：40岁前出现卵巢功能衰退的症状如闭经、骨质疏松、焦虑、注意力不集中等临床特征

5、——FXPOI（2）不同CGG重复数的FXPOI患病优势比遗传病理学——发展背景1943年Martin和Bell首次报道1969年Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系中，发现均带有一条长臂末端具随体样结构的C组染色体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色体”1977年Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位（fragilesite），脆性X综合征因此得名1991年Verkerk等在Xq27.3附近克隆了脆性X综合征致病基因，命名为脆性X智力低下基因1---FMR1遗传病理学——FMR1基因FMR1（Fragil

6、eXMentalRetardation1）定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子5‘UTR有一个(CGG)n三核苷酸串联重复序列，重复序列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n在重复片段长度和AGG嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。CpG岛主要位于基因的启动子和第一外显子区域约有60％以上基因的含有CpG岛其甲基化会导致基因沉默遗传病理学——FMRP蛋白结构：RNA的功能片段、细胞核输出讯号区段、细胞核定位讯号区段作用：FMRP是一种RNA结合蛋白，能够和特定的mRNA结合，并将

7、之从细胞核携带运输至细胞浆特定的位置翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑性。脆性X智力低下蛋白（FMRP）遗传病理学—(CGG)n动态突变正常等位基因：n=5-44过渡区等位基因:也称”灰区”n=45-54前突变等位基因:n=55-200全突变等位基因：n>200-230遗传病理学—(CGG)n动态突变遗传病理学—动态突变比较FMR1动态突变类型(CGG)n重复数CpG岛甲基化稳定性FMRP表达致病性正常5-44否稳定正常灰区45-54否不确定正常不致病前突变55-200否易扩展转录增加

8、翻译减少FXTASFXPOI全突变200以上是易扩展无表达FXSFMCarriermRNA毒性遗传病理学—嵌合体15-20%的脆性X综合