非综合征型耳聋相关分子生物学进展

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1、３８·综述·《中国产前诊断杂志（电子版）》２０１０年第２卷第３期非综合征型耳聋相关分子生物学进展要跟东李守霞赵运果陈丁莉（邯郸市中心医院，河北邯郸０５６００１）【摘要】耳聋病因复杂，遗传因素占有重要位置。大约８０％遗传性聋为非综合征型耳聋。随着分子生物学和遗传学的发展，众多耳聋相关基因的发现更有利于我们对耳聋的发生发展机理的认识。本文综述了近年来国内外非综合征型耳聋在分子生物学领域的研究进展，借以了解非综合征型耳聋的分子病因学特点，便于人们获得准确的耳聋预防、早期诊断、遗传咨询和治疗服务。【关键词】耳聋；基因；分子生物学征型耳聋的一些研究热点。前言１核基因耳聋

2、是影响人类健康和造成人类残疾的常见原因，病因复杂，遗传因素在其发病中占有重要位置。１．１ＧＪＢ２编码连接蛋白２６（Ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６，Ｃｘ［１］［３］大约８０％遗传性聋为非综合征型。２００６年底第２６）Ｋｅｌｓｅｌｌ等在１９９７年找到了第一个非综合征二次全国残疾人抽样调查结果显示，我国听力残疾型耳聋基因，即Ｃｘ２６基因（ＧＪＢ２）。ＧＪＢ２基因相关者共有２６７０万人，占残疾人总数的１９．３％。１～７表型主要和ＡＲＮＳＨＬ有关，多达５０％的ＡＲＮＳＨＬ［４］岁听力障碍儿童为８０万，每年新生聋儿超过３万。是由于ＧＪＢ２基因突变引起的。听力下降以高频遗传性耳聋可分

3、为２种：一种为综合征型耳聋为主累及全频的非进行性听力障碍为特征，且听力（ｓｙｎｄｒｏｍｉｃｈｅａｒｉｎｇｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ＳＨＩ）；另一种为损失以重度和极重度为主。ＧＪＢ２基因定位于人染非综合征型耳聋（ｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃｈｅａｒｉｎｇ色体１３ｑ１１１２，编码Ｃｘ２６蛋白，属于β２型蛋白。ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ＮＳＨＩ），即不伴有其他症状的耳聋。它是钾离子循环通路的一部分，对于耳蜗正常渗透遗传性耳聋按遗传方式可分为４类：常染色体隐性压及听敏度的维持起着极其重要作用。遗传（ａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｄｅａｆｎｅｓｓ，ＤＦＮＢ）、常染色ＧＪＢ

4、２基因是目前研究最为广泛的基因，该基因体显性遗传（ａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔｄｅａｆｎｅｓｓ，的突变几乎覆盖整个编码区。ＧＪＢ２基因型相关表ＤＦＮＡ）、Ｘ连锁遗传（ｘｌｉｎｋｅｄｄｅａｆｎｅｓｓ，ＤＦＮ）和线型表现形式多种多样，呈现高度的异质性。目前已粒体基因遗传（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｅａｆｍｅｓｓ，ＤＦＮＭ），常发现ＧＪＢ２基因有１１１种突变方式，其中显性突变９染色体隐性遗传性非综合征型聋（ａｕｔｏｓｏｍａｌ种，隐性突变９２种，如３３、３５ｄｅｌＧ，３３、３５ｉｎｓＧ、ｒｅｃｅｓｓｉｖｅｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓ，ＡＲＮ

5、ＳＨＬ）占１６７ｄｅｌＴ、２３３、２３５ｄｅｌＣ，２９９、３００ｄｅｌＡＴ等，未知突变ＮＳＨＬ的８０％，其特点是除了听力下降外没有其他１０种。在欧美的高加索人种中，２５％～５０％的［２］疾病特征。许多耳聋患者由于基因缺陷致病，或ＮＳＨＩ患者发生ＧＪＢ２双等位基因突变，３５ｄｅｌＧ占由于基因缺陷和多态性造成对致聋环境因素易感性所有突变的５８％～８８％；北欧的犹太人种中增加而致病。因此，遗传性耳聋的分子病因学研究１６７ｄｅｌＴ为主要突变，占４０％；在日本和韩国，［５］非常重要。目前，非综合征型耳聋已确定了１３５个２３５ｄｅｌＣ为ＧＪＢ２基因的主要突变。在中国，儿童

6、基因座，４１个非综合征型耳聋基因被克隆。随着分语前聋的２６％～３３％为ＧＪＢ２基因突变所致，占常子生物学技术的发展，我国在耳聋基因方面的研究染色体隐性遗传性聋的２８％，其突变的主要方式为有了很大提高。本文回顾了近几年来我国对非综合２３３２３５ｄｅｌＣ，检出率为１３．６４％～２１．５％。柯肖枚万方数据《中国产前诊断杂志（电子版）》２０１０年第２卷第３期·综述·３９［６］等在中国人群中未发现３５ｄｅｌＧ，而ＧＪＢ２基因的基酸由异亮氨酸变成缬氨酸。４２３位异亮氨酸位于编码区２３３２３５ｄｅｌＣ纯和性突变是导致遗传性非综连接蛋白的第３个保守跨膜区，是缝隙连接孔壁形

7、［７］［１４］合征型耳聋的原因之一。王苹等对２１９例不同的成的关键部位。Ｕｙｇｕｎｅｒ等在一个土耳其耳聋患者筛查，结果显示中国人中ＧＪＢ２基因ＤＦＮＢ家系发现ＧＪＢ３基因６６７Ｃ＞Ａ，导致编码氨［１８］［１５］２３３ｄｅｌＣ突变的发生率为２１．５％。Ｈｗａ等发现基酸Ｐ２２３Ｔ改变。孙?等在３１个ＤＦＮＡ家系台湾的３２４例语前ＮＳＨＩ患者发生ＧＪＢ２基因双等中共检测到２种ＧＪＢ３基因核苷酸序列改变形式［９］位基因突变结果为５．９０％。戴朴等在一次全国（３５７Ｃ＞Ｔ和２５０Ｇ＞Ａ），其中３５７Ｃ＞Ｔ不改变氨性重症感音性耳聋的分子流行病调查中收集了全国基酸，为多态现

8、象；２５０Ｇ＞Ａ虽然引起Ｖ８４Ｉ氨基酸