抗生素类药物的分析）

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1、第十八章抗生素类药物的分析抗生素的来源2、化学合成或半合成1、生物合成√（发酵）控制抗生素质量的复杂性*分子结构多不稳定*发酵过程不易控制生产工艺复杂稳定性差发酵液中含有的杂质各种无机盐、脂肪、蛋白质、降解产物、色素、热原、毒性物质*发酵过程易受污染*降解后疗效↓失效毒副作用↑ChP中抗生素类药品的[检查]项下常增加“安全性检查”异常毒性热原细菌内毒素降压物质无菌抗生素类药品的含量测定方法（一）生物学方法以生物学方法或生化方法测定生理活性物质，并按效价单位计算的测定方法微生物检定法抗生素微生物检定法以抗生素抑制细菌生长的能力或其杀菌能力作为衡量效价的标准优点*临床效果一致*灵敏

2、度高*干扰物质少*可测未知药物缺点*操作繁琐*耗时*测定误差大（2000）附录ⅪA（二）理化方法以理化方法测定主药含量，按有效物质的质量计算的测定方法优点*准确度高*简单、快速缺点*不一定代表生物效价*易受干扰*仅用于己知药物-内酰胺类抗生素的分析青霉素钠青霉素V钾氨苄西林头孢羟氨苄青霉素类头孢菌素类氢化噻唑环氢化噻嗪环青霉素类酰胺侧链6-氨基青霉烷酸（6－APA）酸性不稳定***手性Cpenicillins母核无UV吸收青霉素钠BenzylpenicillinSodium青霉素V钾PhenoxymethylpenicillinPotassium氨苄西林（氨苄青霉素）Ampi

3、cillin7-氨基头孢菌烷酸（7－ACA）头孢菌素类酰胺侧链酸性**手性C不稳定母核有UV吸收头孢羟氨苄cefadroxil性质*与碱金属成盐易溶于水pKa=2.5～2.81.羧基酸性*与有机碱成盐难溶于水KNaBenzylpenicillinpotassium青霉素钾Benzylpenicillinsodium青霉素钠普鲁卡因青霉素苄星青霉素普鲁卡因二苄基乙二胺K+易溶于有机溶剂难溶于水易溶于水难溶于有机溶剂青霉素青霉素钾青霉素钠2.溶解性3.共轭体系UV4.β－内酰胺环不稳定性因素水溶液不稳定、易开环干燥纯净稳定四元环张力大酰胺键易水解不稳定温度↑氧化剂（头孢噻吩钠水溶液

4、25℃24h失活8%）（青霉素钠水溶液30℃24h失活56%）Cu2+、Pb2+、Hg2+、Ag+青霉素的降解反应青霉噻唑酸H2O/OHˉ青霉素酶青霉酸H2OpH2α–青霉噻唑酰基羟胺酸NH2OH青霉烯酸pH4青霉素青霉胺青霉醛HgCl2100℃H+H2O第一~四节β－内酰胺类药物的分析一、鉴别1.抑菌试验2.沉淀反应溶解过量HCl有机溶剂4.Na+、K+的火焰反应K+火焰→紫色Na+火焰→鲜黄色3.水解反应NaOH水解5.UV法青霉素Ⅴ钾λmax=268、274nmA268/A274=1.20~1.256.HPLC法头孢羟氨苄与对照品比较tR值对照品法7.IR青霉素钠、青霉素

5、Ⅴ钾氨苄西林、头孢羟氨苄β－内酰胺环上的羰基伸缩振动增强而向高波数方向位移β-内酰胺环仲酰胺二、检查1.吸收度青霉素钠A264nm0.80~0.88A280nm≤0.10青霉素V钾（降解后测定）A274nm≥0.50A306nm≤0.332.水分费休氏水分测定法3.细菌内毒素鲎试剂法4.无菌用青霉素酶灭活后检查5.N，N—二甲基苯胺的检查氨苄西林杂质来源青霉素G裂解产生检查方法气相色谱法内标法加校正因子内标萘6.有关物质头孢羟氨苄α-对羟基苯甘氨酸7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸检查方法薄层色谱法茚三酮显色三、含量测定*碘量法*汞量法*酸碱滴定法*UV法（铜盐法、硫醇汞盐法）*RP-

6、HPLC法（头孢菌素类）（一）汞量法青霉素V钾1、原理*β－内酰胺类不直接与汞反应*β－内酰胺类水解产物可与汞发生定量反应水解青霉胺络汞水解NaOHpH4.6脱羧Hg(NO3)2pH4.6青霉胺络汞Hg(NO3)2pH4.62:11:1青霉胺与硝酸汞发生络合反应。先按2分子青霉胺与1分子汞离子的比例络合，发生第一次滴定突跃，但突跃范围很小，变化比较平缓，不宜用于做终点，继续用硝酸汞滴定时，青霉胺分子与汞离子按1：1的比例络合，生成稳定的络合物——青霉胺络汞，发生第二次滴定突跃。其突跃范围较大，变化较急剧，宜于确定终点。2、方法醋酸盐缓冲液滴定水解pH4.6pH4.6滴定样品以未

7、经水解的样品作空白测定3、讨论（1）以第二次滴定突跃为终点电位法指示终点（2）反应摩尔比1:1（3）空白试验消除已降解产物干扰（4）优点不需标准品4、计算（二）硫醇汞盐法青霉素V钾片咪唑1、原理催化剂咪唑2、方法对照品法pH93、讨论A、咪唑催化的水解率高硫醇汞盐稳定（≥3h）B、侧链有-NH2时，需加醋酐先将其乙酰化后才能发生上述反应95：139、属于-内酰胺类的抗生素药物有A、青霉素B、红霉素C、头孢菌素D、庆大霉素E、四环素96：83、无旋光性的药物是A、四环素B、青霉素C、盐酸麻黄