小鼠转基因干眼模型

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1、小鼠转基因干眼模型小鼠转基因干眼模型SS的基础研究，离不开一个恰当的动物模型。SS小鼠模型在研究SS病理、药效等多方面都为一个强有为的工具。因此在过去的几十年里，SS小鼠模型受到广泛关注以及深入的研究，并取得一定的成果。小鼠与人的遗传相似度十分高，并且其很适合做基因克隆与转基因修改，因此可以用小鼠模型阐述人类SS等多种疾病发生机制。但是，使用小鼠来模拟人类SS的发生亦存在许多不足；例如，人与小鼠的居住环境差异，进化史的不同，人与小鼠的固有免疫和适应性免疫间存在差异等。所以在我们使用小鼠模拟人类SS发生时，须注意SS小鼠仅能反映出SS的某一些或某一类的特征，而不能表现出其整个发病过程的特征。

2、此外，由小鼠模型所得出的实验数据应参考各品系小鼠不同的遗传背景及各自特点进行综合分析，这样得出的实验结果才真实可靠。下面主要从SS自发小鼠模型，基因工程SS小鼠模型，实验诱导型SS小鼠模型三方面论述。小鼠转基因干眼模型1.自发小鼠模型：许多SS自发模型小鼠都起源于非爬胖糖尿病小鼠(NOD小鼠),其中包括N0D.B10-H26小鼠，C57BL/6小鼠，N0D-AeclAec2小鼠；其他品系的小鼠有NFS/sld小鼠，IQI/Jic小鼠以及Aly/aly小鼠。1.1.非肥胖糖尿病小鼠(NOD小鼠)NOD小鼠不仅是I型糖尿病自发模型小鼠，同时也是SS的自发模型小鼠。其自发I型糖尿病的主要机理是，

3、NOD小鼠胰腺遭到淋巴细胞的浸润而导致胰腺炎引起胰腺细胞破坏，最终导致膜岛素的分泌不足。此外，NOD小鼠具有独特的主要组织相容性复合体(MHC)II类分子H-2g7而导致NOD小鼠疾病易感性增加。序列位点标记分析显示NOD小鼠I型糖尿病的发生与MHCI-Ag7密切相关，但单个MHCI-Ag7不足以引起I型糖尿病的发生，表明亦有其他相关基因位点与自身免疫性糖尿病的发生有关。从4周龄开始NOD小鼠胰腺中CD4+T与CD8+T细胞浸润明显增加。然而，NOD小鼠胰腺破坏明显，糖尿病症状突出则发生在14周龄左右。30周龄的雌性NOD小鼠发生糖尿病的概率为60-80%,而雄性NOD小鼠发生糖尿病的概率

4、为20-30%。小鼠转基因干眼模型1.自发小鼠模型：1.1.非肥胖糖尿病小鼠(NOD小鼠)除了能够在NOD小鼠胰腺中检测到炎性细胞的浸润，在外分泌腺中亦可发现淋巴细胞的浸润而导致泪腺炎与涎腺炎。泪腺炎与涎腺炎的发生大约是在12周龄左右。除了泪腺炎与涎腺炎炎性细胞浸润的病理与人类所发生的SS表现相似外，NOD小鼠血清中亦能产生多种与SS发生相关的自身抗体，例如抗核抗体(ANA)，抗SSA/Ro，抗SSB/La，抗120KDaα-胞衬蛋白抗体，抗毒蕈碱受体3抗体以及胰岛细胞自身抗体等。此外，据报道NOD小鼠血清及唾液腺中亦能找到一些与SS发生相关的细胞因子，例如IL-10，INF-γ，IL-7

5、，MSCF，IL-17，IL-11，IL-5以及IL-8。由于NOD小鼠以上发病机制与人类高度相似，故其被作为一种主要的模型运用于SS的研究。小鼠转基因干眼模型1.自发小鼠模型：1.2.N0D.B10-H2b小鼠N0D.B10-H2b小鼠主要用于原发性SS的研究。N0D.B10-H2b小鼠的最大特点便是不再有I型糖尿病的发生，而仅表现出SS。因此N0D.B10-H2b小鼠SS发生发展过程中将不再受I型糖尿病的影响。与人体的SS的发生相类似，N0D.B10-H2b小鼠SS的发生主要表现为B淋巴细胞的异常活跃，刺激B细胞的异常增殖，产生过多的自身抗体。有学者通过应用中华眼镜蛇蛇毒因子干预N0D

6、.B10-H2b小鼠以探究补体在N0D.B10-H2b小鼠SS的发生中所起的作用发现，中华眼镜蛇蛇毒因子由于能够特异性阻断C3分子而降低小鼠外分泌腺腺体淋巴细胞的浸润以及结核抗体(ANA)的表达水平。亦有学者运用N0D.B10-H2b小鼠探究性激素在SS发病过程中所起作用，表明卵巢切除的N0D.B10-H2b小鼠患SS的几率明显上升且症状表现突出，经激素替代疗法后可得到明显的改善。此外有报道显示表没食子儿茶没食子酸醋及绿茶提取物皆能改善NOD与N0D.B10-H2b小鼠的SS。小鼠转基因干眼模型1.自发小鼠模型：1.3.NOD其他衍生杂交小鼠许多其他NOD衍生杂交小鼠被用来检测某些特定的基

7、因与蛋白在原发性SS发病机制的作用。NOD.IFN-γ-/-与NOD.IFN-γR-/-小鼠外分泌腺并没有外分泌功能的损伤，表明IFN-γ是引发上皮细胞损伤的关键因素。NODIgμ-/-小鼠被用来研究B淋巴细胞与自身抗体在引起SS外分泌腺外分泌功能下降的机理。NOD.IL4-/-小鼠被用来探究TH1与TH2在引起SS唾液腺炎性细胞的浸润与唾液腺外分泌功能降低所起到的作用，结果表明，虽然在NOD小鼠中可见到明显的口腔干燥表