山莨菪碱改善微循环作用与血管内皮的关系

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1、南京医科大学硕士学位论文山莨菪碱改善微循环作用与血管内皮的关系姓名：鲍颖霞申请学位级别：硕士专业：心血管药理指导教师：李庆平20030420山茛菪碱改善微循环障碍作用与血管内皮的关系摘要f微循环是机体细胞与血液、组织间液之间进行物质、能量及信息传递的重要场所，微循环的功能、形态和代谢的完整，是维持人体器官正常功能的重要条件。微循环是疾病损伤的敏感部位，微循环障碍时组织细胞供血供氧不足引发器官功能紊乱，是高血压、脑出血、肝炎、肿瘤、糖尿病等许多疾病的重要发病环节，而持续存在的微循环障碍更加重了疾病的发展及预后。内皮细胞是构成微循环血管内膜的主要成分．可合成与分泌内皮依赖性舒张因子、内

2、皮依赖性超极化因子、内皮素等一系列血管活性物质调节血管紧张度，已被人们看成一种特殊的内分泌器官，对于维持内环境稳定和生命活动的正常进行，具有十分重要的意妁。微循环障碍时，内皮细胞被损伤，其结构和功能发生明-显改变；而在某些疾病情况下血栓素A2、白三烯等刺激内皮细胞产生缩血管活性物质收缩微血管，为微循环障碍重要病因之一：可见，微循环障碍与血管内皮关系密切。目前认为理想的治疗微循环障碍的策略是以内皮细胞特异性蛋白为药物作用靶点，通过纠正内皮细胞自身功能紊乱，产生内皮细胞保护作用。／。，彳山莨菪碱(Anisodamine，Ani)作为治疗微循环障碍的基本药物，‘近年来在临床被广泛使用，如

3、用于治疗消化性溃疡、急性高原肺水肿、偏头痛、结核性渗出性胸膜炎、糖尿病等。其改善微循环作用的关键机制之一为扩张血管以对抗儿茶酚胺类引起的血管痉挛。山莨菪碱的扩血管作用机制一直不清楚，既往研究认为与其拮抗血管平滑肌M受体或O【受体相关；亦有研究发现山莨菪碱有钙拮抗作用。虽然论点诸多，但山莨菪碱扩血管作用的确切机制尚未获公认，仍有待研究。既往尚未有研究报道山茛菪碱扩血管作用与血管内皮相为本实验研究山莨、菪碱是否通过内皮因素扩张血管，以及通过内皮细胞释放何种活性物质扩张血管。探索山茛菪碱扩张血管作用是否与内皮有关，将为开发以血管内皮为靶标的药物改善微循环障碍提供新的思路，对于治疗上述相关

4、疾病具有重要意义。一一体研究内容包括三部分，现概述如下：南京医科人学硕二L学位论文I．山莨菪碱对高分子右旋糖酐所致微循环障碍的作用研究幽莨菪碱对高分子右旋糖酹(highmoleculardextran，HMD)麓致大鼠秘系蒺缀镶环障碍鹩玖善佧嗣。祷大鼠嚣蠡系膜显予微镁环显微镜下，逶过檄簇环燕锨电魂放大系统选取管径30．45壮m的微动、静脉进行撬察并承像。薅计箕机微校环露像处理系统处理，用飞点法测定其红细胞流速代表血流速度，用管径剪切法结合图象冻结法测瀑血管直径。记录正常值后股静脉注射10％的HMD，观测l、3、7min时HMD造成的微循环障碍现象。记录静注山茛菪碱(给药组)或生理盐

5、水(对照组)詹1、3、5、10、20、30、60、90、120min时肠系膜微动、静脉管径、流态及血流速度的变化。结果发现：各组静注高分子右旋糖酐7分钟时，失鼠肠系膜微血管癫现典型微循环障碍现象：管径增瓤，盘流缓慢甚至饲流和_停流，矗镪跑聚集成团。山莛菪碱组在给药詹120分转内管径趋于正常，血纽胞聚集现象演失，微动静繇流速加快，与对照组相比有显著往差异。绣暴提示山莨菪碱有改善高分子右旋糖酐所致微循环障碍的作用。II．山黼菪碱舒张大鼠肠系膜血管床的作用及其机制研究山莨菪碱对去甲肾上腺素(Norepinephrine。NE)预收缩大鼠离体肠系膜血管床的作用与血管内皮的荧系及可能机制。取

6、大鼠肠系膜赢管床以Krebs液恒速灌注1．5h，以服力换能器连于四道生理记录仪描记正常压力曲线。山莨菪碱对照组和其他3组(分别以吲哚美辛、左旋磷基精氨酸甲酯、格歹{

7、本骤孵弯lh)以3甜t001．L。NE收缩血管床，将达到的最大敬绩嚣为100％。记录l，l§

8、lmol。L。山莨菪碱使血管床舒张鲢百分率，以垂毛作为肉皮完整缎；再以50mg。L．1的皂蔷灌流10min去除血管肉皮(以l社tool-LoACh检验2次证实去内皮完全)，记录山莨菪碱舒张NE预收缩血管床的百分率作为去内皮组。计算在戚常情况下和用左旋硝基精氨酸甲／瞒(NG．nitro—L．argininemethylester

9、；L—NAME)、吲哚美辛和格列本脲处理后山茛菪碱引起去内皮前后NE预收缩血管床的舒张百分率。结果鼹示：山茛菪碱可引起NE预收缩妇管床扩张，去除血管内皮或以1“mol·L。的吲哚美辛、100“tool’L。的L—NAME、1”mol·L。的格列苯脲预处理后其扩血管作用均最耱减弱。结暴提示山莨菪碱的扩焱管作J餐依赖于血管内皮，与内南京医科人学硕。l学位论文皮细胞释放的EDRF、前列腺素和内皮上的KAyP有关。ⅡI．山莨菪碱对培养组织和细胞NO释放的影响利用体外培养大鼠主