盐酸阿比朵尔生物粘附缓释微球的研究

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1、沈阳药科大学硕士学位论文盐酸阿比朵尔生物粘附缓释微球的研究姓名：谢永静申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：李三鸣2003.6.1沈m药科人学硕士学位论文摘要盐酸阿比朵尔生物粘附缓释微球的研究摘要盐酸阿比朵尔(AH)是用于治疗和预防由A、B型流感病毒引起的流感及急性呼吸道病毒感染的新型抗病毒药物，同时具有免疫调节、干扰诱导和抗氧化的性质。该药口服吸收迅速，但药效维持时间短，相对生物利用度较低。将其制备成生物粘附缓释微球能延长胃肠道滞留时间，提高生物利用度。／AH处方前理化性质研究结果表明：电离常数(pK。)为6．73；水中摩尔溶解焓(△；H)为

2、56．32kJ／tool，溶解度受同离子效应影响显著，且呈现pH依赖性：表观油水分配系数亦呈现pH依赖性，且在pH6．8时达极大值；水中溶出速率符合Hixson．Crowell模型，溶解速率常数为1．15h～；同时考察了紫外吸收特征和稳定性。AH大鼠在体肠吸收动力学研究结果表明：在小肠上中段吸收较好，吸收速率常数(ka)按十二指肠、空肠、回肠、结肠顺序分别为O．26、O．19、O．10、0．07h～，吸收符合一级吸收动力学，吸收机制为被动吸收。同时研究AH在家兔体内药动学特征，家兔灌胃三种剂量(20，40，80mg／kg)混悬液后，迅速吸收入血，

3、药时过程均符合单隔室一级吸收模型。卡波姆(cb)的粘度在pH5．0～12．O之间显著增大；在人工胃液和人工肠液中迅速溶胀达平衡；Cb与胃粘膜间粘附力高于其与肠粘膜间的粘附力，顺序均为Cb97Ip>Cb940>Cb934p>Cb974p；Cb系列以Cb934p在胃肠内的转运速度最低；计算Cb934p的胃内排空半衰期约为7．3h。综合可知，Cb934p为较好的粘附材料。以乙基纤维素(Ec)为基质材料，Cb934p为粘附材料，采用乳化一溶剂挥发法制各AH生物粘附缓释微球。分别单因素考察了装置、工艺、处方等因素对微球粉体学性质、释放度和粘附性的影响。装置

4、因素(容器形状、搅拌桨与容器直径比例、搅拌桨位置)直接决定能否制得圆整微球。工艺因素中搅拌速度主要影响微球粒径，进而影响释放度和粘附性；溶剂挥发些婴塑坚生堂堡主兰焦堡兰塑塞温度是制球的关键因素，影响微球的所有性质；溶剂挥发时间主要影响微球中药物释放。处方因素中分散相和连续相的体积比、药物与辅料的投料比、乳化剂浓度对微球的所有性质均有显著影响：Cb934p与Ec比例主要影响微球的释放度和粘附性；而Ec的粘度和浓度、致孔剂用量主要影响微球的释放度。应用正交设计优选处方和工艺，并对三批样品粉体学性质、粘附性及释放度进行测定。结果表明，微球包封率高、圆整

5、度好，粘附性适宜，释放度重现性好。对生物粘附缓释微球的成球过程、释药机理和粘附机理进行了初步探讨。J，，驴对AH速释胶囊(IRC)、生物粘附缓释微球胶囊(BSRMC)年N缓释微球胶囊(SRMC)进行了家犬体内药动学研究。结果表明：IRC、BSRMC、SRMC的峰浓度(C。。)分别为1309．2、815．2和593．8ng／ml，达峰时‰J分别为1．57、4．31和4．28h，体内平均滞留时间(~妇玎)分别为3．99、9．90和6．74h。BSRMC相对于IRC生物利用度为191．96％，且体外释药与体内吸收有较好的相关性，但两者吸收程度生物不等效

6、。关键词：盐酸阿比朵尔，生物粘附缓释微球，乳化．溶剂挥发法，粘附性，生物利用度沈弼蕊辩丈学颟士学位论支ABS置}t^eTSTUDI嚣SoNAR懿lDOLH￥DRoCHkoRlDE嚣薹oA矜疆嚣S差V鬣SUS零焱lN嚣D袋嚣纛嚣AS嚣MlC歉OSP娃嚣歉嚣S凇Yong-jing(Pharmaceutics)黻San-mingA酪ST酞ACTArbid醴Hydrochloride(AH)wasselected酋sanewantiviraldrugforthetreatmentandprophylaxisofinfluenzaandotheracute

7、respiratoryviralinfections(AlWI)。Atthesametime，A王壬hadtheimmunomodulafingactivity,capacityofinducinginterferonandantioxidamproperty,A麓wasabsorbedintobloodveryquicklyafteroraladministration+Thedurationof加ge熊ciencyhowevef，wasrelativeshortandthereexistedlowerbioavailability．There

8、foreAHbioadhesivesustainedreleasemicrosphereswerepreparedinordertopr