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1、1 盐酸阿比朵尔的合成GrinevAN以5-乙酰氧基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯为原料,经溴代、缩合、Mannich反应及成盐反应制得。宋艳玲等[2]以氯代乙酰乙酸乙酯为起始原料通过硫代、胺化、Nenitzescu反应、Mannich反应、乙酰化保护、溴代、脱保护、成盐共8步反应制得盐酸阿比朵尔。由TLC确定每步反应终点,结构经红外、核磁共振及质谱确证,总收率达11.2%。张坷良[3]等以甲胺、乙酞乙酸乙醋为起始原料,经缩合反应、Nenitzescu反应、酰化反应和溴化反应合成1-甲基-2-溴甲基-
2、5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(阿比朵尔的关键中间体),产率为34.8%,纯度98%,产物结构经质谱、HNMR和红外光谱确证,该方法可用于其他类医药中间体的合成,为开发新型抗流感药物提供了参考。2 作用机理AH对甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。病毒复制时,2,5-低聚腺苷酸合成酶被封阻,AH以原形进入细胞核,在渗入细胞核时改变了细胞膜的通透性,AH通过激活2,5-低聚腺苷酸合成酶,使2,5-低聚腺苷酸的合成增加,从而使细胞代谢受到干扰,产生抑制病毒复制的作用。在细胞内生理条件下,AH可阻碍
3、病毒类脂胞质鞘与细胞膜融合,抑制病毒遗传物质的释放[4]。同时,AH对巨噬细胞吞噬功能有显著的激活作用,能提高机体对病毒的抵抗力。Irina[5]通过流感病毒的自然株和突变株MDCK细胞传代实验、病毒斑点测量、pH诱导融合、溶血试验、核苷酸序列测定等系列研究表明,阿比朵尔属于HA抑制剂,在病毒复制过程中,阿比朵尔能提高0.2个单位的pH值来稳定血凝素(AH),从而抑制与宿主细胞的融合。盐酸阿比朵尔对流感病毒感染细胞的治疗作用也可能是通过免疫调节作用实现的。Semenenko等[6]的研究发现,在缺失HLA
4、-DR的阳性表达和没有主要免疫球蛋白的情况下,它可以使细胞的多种免疫调节指标和吞噬细胞功能正常化,通过CD3、CD4和CD16阳性表达,导致了这种免疫活力。周一平等[7]研究了阿比朵尔对小鼠的免疫调节作用,表明阿比朵尔对小鼠具有明显的体内诱生干扰素作用,对正常和免疫低下小鼠的非特异性免疫功能、体液和细胞免疫功能都具有增强作用。3 药效学研究LenevaIA[8]等的研究表明AH的抗病毒范围非常广,包括H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H9N2、H6N1以及B型和C型流感病毒。BurtsevaEI[9
5、]等在2004-2005年俄罗斯流感爆发时,通过MDCK培养研究了流感病毒株对金刚乙胺和AH的敏感性,结果显示对金刚乙胺耐药的病毒株对AH敏感。L.Shi[10]等通过细胞病变效应(CPE)噻唑蓝MTT)比色法检测细胞活性等实验研究显示AH对流感病毒、呼吸道合病毒,鼻病毒、柯萨齐病毒和DNA病毒腺病毒等有抑制作用,半数抑菌浓度为2.7～13μg/mL,对H1N1感染大鼠有治疗作用。Lvovd[11]的研究表明盐酸阿比朵尔能够有效地抑制高致病性禽流感病毒的复制。4 盐酸阿比朵尔的药动学研究大鼠体内药动学研究
6、结果表明该药经口服后迅速吸收进入血液,20min后血浆药物浓度达到峰值,并迅速分布于各个器官和组织中,肝脏中的药物浓度最高,按照药物浓度递减顺序排列,依次为胸腺、肾、脑,大脑中发现该药物的存在表明它可以通过血脑屏障,在48h内近4%的药物以原形排出,其中随粪便排出的大约为38%,从尿中排出的原形药物量仅为0.1%。AH生物半衰期约为2h,绝对生物利用度较低(35.6%),药效维持时间短,一日需给药4次。杨汉煜等[12]用HPLC法测定人血浆中阿比朵尔的含量,并研究20名健康男性志愿者口服200mg盐酸阿比
7、朵尔胶囊后的药物动力学,主要药动学参数为:tmax(1.1±0.6)h,Cmax(408±167)μg/L,t1/2(11.8±5.0)h,AUC0-t(2641±1024)μg·h·L-1,AUC0-∞(2751±1198)μg·h·L-1。孙颖光等[13]测定了人血浆中的阿比朵尔,结果符合一级消除药动学的二室模型。Ming-YanLiu等[14]等采用单剂量(200mg)随机交叉实验,比较了阿比朵尔胶囊和片剂在中国健康男性志愿者体内的药代动力学特性和生物学等效性,结果均符合国家药品监督管理局的要求。Y
8、uyaWang[15]等,通过对口服阿比朵尔胶囊后人的尿样进行定性分析,利用离子阱质谱碎裂信息,鉴定出了原药及17种代谢物,并对原药和代谢物的多级质谱图进行了分析,总结了此类化合物的断裂规律。5 临床研究王孟昭等[16]采用随机、双盲和安慰剂对照的多中心临床试验设计,验证盐酸阿比朵尔在中国自然获得流行性感冒受试者中的临床疗效并观察其安全性和耐受性,建议盐酸阿比朵尔在流感发病后的早期使用可以缩短疾病的持续时间,减轻症状的严重程度
