盐酸多柔比星脂质体和前列地尔脂微球生物质谱分析方法研究

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1、分类号９．１：Ｒ９６单位代码：１０１８３研究生学号：２０１２３４２０８２密级：⑩Ｖ吉林大学硕士学位论文学术学位（）盐酸多柔比星脂质体和前列地尔脂微球生物质谱分析方法研究ＴｈｅｓｔｕｄｙｏｆＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅＬｉｐｏｓｏｍｅａｎｄＬ－ＰＧＥ－ｉｏ１ｂｙｂｉｐｉｏｌｏｃａｌＬＣＭＳ／ＭＳｍｅｔｈｏｄｓｇ作者姓名：王静专业：药物分析学研究方向：药物分析指导教师：顾景凯教授培养单位：生命科学学院２０１５年６月盐酸多柔比星脂质体和前

2、列地尔脂微球生物质谱分析方法研究ＴｈｅｓｔｕｄｙｏｆＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎＨｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅＬｉｏｓｏｍｅａｎｄｙｐ－Ｌ－ｉｐｏＰＧＥ１ｂｙｂｉｏｌｏｇｉｃａｌＬＣＭＳ／ＭＳｍｅｔｈｏｄｓ作者姓名：王静专业名称：药物分析学指导教师：顾景凯教授学位类别：理学硕士：答辩曰期ＭＩ５年％月好曰未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯

3、学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：／日期：邛方年％月斤日摘要靶向制剂，又称靶向给药系统，是指借助载体、配体或抗体将药物选择性地作用于靶组织、靶器官、靶细胞或细

4、胞内结构的给药系统，具有靶向、高效、低毒及缓释等诸多优点。按照靶向作用的性质，分为物理化学粑向制剂、被动靶向制剂和主动靶向制剂。盐酸多柔比星脂质体是表面被甲氧基聚乙二醇－磷脂酰乙醇胺（ＭＰＥＧ－ＤＳＰＥ）修饰的主动靶向制剂，静脉给药后，生物体中存在负载药物和游离药物两种状态，仅游离型药物才能与靶点结合，发挥药效。传统药代动力学研究理论和方法只能对脂质体总药物浓度进行定量或半定量分析，无法准确描述盐酸多柔比星脂质体在生物体内复杂的系统暴露、生物分布、药物释药以及代谢、排泄过程。前列地尔脂微球是将前列地尔包封在平均

5、粒径为０．２ｐｍ的脂微球中形成的一被动靶向制剂，靶向性较好，给药剂量仅需传统剂型的几十分之，对分析方法的定量下限提出了更高的要求，达到ｐｇ／ｍＬ级别。前列地尔（ＰＧＥ１）是内源性化合物，，体内干扰较多传统方法难以将内源性ＰＧＥ１与药源性ＰＧＥ１区分开。内源性干扰多和血药浓度低对前列地尔脂微球的药代动力学研究提出了很大挑战。针对上述存在的研究难点，本研究旨在建立盐酸多柔比星脂质体和前列地尔脂微球的生物质谱分析方法，为靶向制剂的药代动力学研究提供新的思路和方法。１、盐酸多柔比星脂质体生物质谱分析方法的建立本论

6、文建立了同时测定大鼠血浆中游离多柔比星（Ｆ）、总的多柔比星（Ｔ）及其５种代谢产物多柔比星醇（Ｍｌ）、多柔比星酮（Ｍ２）、多柔比星醇酮（Ｍ３）、７－脱氧多柔比星苷元－５）－（Ｍ４）和７脱氧多柔比星醇苷元（Ｍ浓度的液相色谱－立固相萃取法串联质谱（ＬＣＭＳ／ＭＳ）分析方法，并建（ＳＰＥ）和沉淀蛋白法（ＰＰＴ）相结合的生物样品前处理方法。首先，采用沉淀蛋白法处理大鼠血浆样品，完全破环脂质体后，测定血浆中多柔比星药物总浓度；然后，采用固相萃取方法处理大鼠血浆样品，利用固相萃取柱上固定相可以吸附待测物且不会吸附脂质体的特点，进

7、而测定大鼠血，将基质中游离型多柔比星和脂质体中包裹的多柔比星分离浆中游离多柔比星浓度，；药物从脂质体中释放后在体内产生代谢产物其理化性质与多柔比星相似，采用固相萃取方法处理。Ｉ选用多柔比星（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）的结构类似物柔红霉素作为内标（Ｉ．Ｓ．），以－ＺＯＲＢＡＸＥｘｔｅｎｄ－Ｃ１８柱对各乙腈．１％ＦＡ）个化合物进行色谱分离；以水（均含０°作为流动相进行梯度洗脱；柱温：４０Ｃ。多柔比星及其代谢产物的极性相对较大，（采用电喷雾离子源（ＥＳＩ）和正离子扫描模式，扫描方式为多重反应监测ＭＲＭ），扫描离子对分

8、别为：ｍ／ｚ５４４．２—ｍ／ｚ３９７．２Ｃ多柔比星）、ｍ／ｚ５４５．９—ｍ／ｚ３９９．ＫＭ１）、－＾＾３６１＾（／ｚ９９／ｚ３８．ｍ／ｚ３９７．０