生物转化与甾体药物

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1、生物转化与甾体药物陈代杰上海来益生物药物研究开发中心ShanghaiHealth-CreationCentreforBiopharmaceuticalsR&D生物转化与甾体类药物制备----目前主要研究内容1）应用基因工程技术来构建具有高度专一性和高转化率的基因工程菌；2）增加底物在水相中的溶解性；3）改良固定化酶或固定化细胞的技术；4）开发连续转化和产物回收的技术；5）在培养基中应用像环糊精类物质来提高底物转化率。甾体类药物生物转化的种类----边链的裂解反应尽管有不少用于不饱和甾体边链氧化的有

2、效的化学方法，但对饱和的脂肪族C-17边链的氧化反应的收率非常低，而用微生物转化技术除去植物甾醇的边链是一种非常有效的方法。甾体类药物生物转化的种类----羟化反应尽管在甾体的分子结构中有许多可以被微生物进行羟基化的基团，但目前在工业规模大量用微生物转化技术进行的羟基化反应主要是11-、11-和16-位点的羟基化反应。其它一些可以在工业规模用微生物转化技术进行羟基化反应的位点包括有7-、9-和14-。作为甾体药物合成常用起始原料的天然甾醇的分子结构I：脱氧胆酸；II：海柯皂配基；II

3、I：薯蓣皂苷配基；IV：茄解定；V：麦角甾醇;VI：豆油甾醇；VII：谷甾醇；VIII：胆甾醇；甾醇结构及碳原子编号顺序对甾类化合物的微生物转化反应类型氧化反应（１）羟基化①所有甾体母核和角甲基位置均几被羟化②能在边链上若干位置上羟基化（２）醇基氧化①氧化饱和链上醇基至酮基②氧化丙烯基或高丙烯基至α、β-不饱和酮（３）环氧化作用（Epoxidation）（４）碳－碳键的裂开①氧的插入（Insertion）形成酯、醇、酮、内酯和酸②逆醛醇缩合反应（Retroaldolreactions）③碳键裂开产

4、生非官能团化的产物（Unfunctionalizedproducts）（５）双键的导入反应①饱和3－酮和Δ4-3－酮甾体的1位脱氢②饱和3－酮和Δ’-3－酮甾体的4位脱氢③伴着Ａ环芳香化的１位脱氢④Δ1（10）5－3β－甾醇的芳香化⑤羟基、酯或过氧化合的消除（６）过氧化反应①5，7-双烯间形成5α、8α-表二氢化合物②氢过氧化（Hydroperoxidation）７）杂原子氧化①立体专一性氧化硫醚到亚砜②胺被氧化到酮还原反应（１）还原酮到醇（２）还原醛到醇（３）还原某氢过氧化物到醇（４）还原烯醇到

5、伯醇（５）双键饱和①还原Δ1，4-3-酮到Δ4-3-酮②还原Δ4-3-酮到饱和３-酮③还原Δ4，6-3-酮到Δ4-3-酮④还原Δ1，6-20-酮到饱和20-酮⑤厌氧性脱羟基异构化（ｌ）Δ6-3-酮异构化成Δ4-3-酮（２）Ｄ-高环化（D-Homoannulation）（３）反频哪酮重排（Retropinacolicrearrangement）（４）醇差向（立体）异构（５）５α-８α-表二氢化合物重排到桥氧醇结合（1）羟基乙酰化（２）糖苷化（３）酚醚形成（４）胺的乙酰化（５）甾体生物碱与碳酸相结合水

6、解（1）酯化①碳酸酯②内酯③硫酸酯（２）醚开裂①烯醇醚开裂为酮②酚醚开裂为酚③苷开裂为醇引入杂原子：（1）氮：由21位醇基甾体形成21-乙酰胺甾体（２）卤素：卤过氢化酶催化导入微生物裂解胆甾醇边链的反应XV：甾醇C24-羧酸；XVI：甾醇C22-羧酸；XVII：雄甾-4-烯-3,17-二酮(AD)；XVIII：C19-甾醇；XXIII：雄甾-1,4-双烯-3,17-二酮(ADD)；其余参见文章内微生物裂解谷甾醇和菜油甾醇边链的反应甾醇边链的选择性裂解1)添加有关的酶抑制剂2)利用被修饰的底物进行生

7、物转化3)利用阻断突变株用于定向生物转化同时利用突变株、酶抑制剂和被修饰的底物进行生物降解边链所得到的产物部分边链降解的甾醇产物一些可能从ADD和AD获得的甾体药物的结构利用经过修饰的底物进行边链的选择性裂解底物产物微生物19-羟基甾醇雌酮restrictus诺卡氏菌ATCC1488719-norsterols雌酮诺卡氏菌ATCC191703-羟基-19-1，3，5–甾醇雌酮草分支杆菌分支杆菌simplex节杆菌IAM166019-羟基-4-胆甾烷-3-酮雌酮草分支杆菌19-羟基-胆甾醇-3-β

8、-乙酸盐雌酮草分支杆菌19-羟基-4，7–甾醇3-羟基-19-nor-1，3，5（10）–甾醇3-羟基-19-nor-1，3，5（10），7（8）–甾醇马烯雌酮马萘雌酮雌酮分支杆菌6-β-19-oxidosten-eones3-β-乙酸基-5-α-氯（氟）-6-β-19-氧化-甾醇6-β-19-氧化-AD诺卡氏菌ATCC19170分支杆菌一些用于抑制环裂解的最为有效的抑制剂抑制剂名称抑制机理2,2’-联吡啶1,10-菲咯啉8-羟基-喹啉5-硝基-1,10-菲咯啉铜铁灵双硫腙二