HIV融合抑制剂的设计研究

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1、北京工业大学博士学位论文HIV融合抑制剂的设计研究姓名：谭建军申请学位级别：博士专业：流体力学指导教师：王存新20070402北京工业大学工学博士学位论文和C14wt-N45的计算结合自由能(分别为．25．17和．20．99kJ／m01)，与实验值(分别为-25．42和．18．83kJ／m01)基本一致。另外，研究结果表明多肽螺旋环的稳定性和抑制剂的活性具有相关性。MD模拟的结果表明，来自C14wt的Trp628、Gln629、Asp632插入到gp41的疏水口袋中，使之产生的相互作用，来自C141inkmid的Trp628、Gln629、Asp632和Gln63

2、6等残基和gp41的疏水口袋之间存在疏水相互作用。模拟结果表明用化学键连接可以提高多肽抑制剂的稳定性和抑制活性。1．2抗HIV-I拟肽抑制剂的设计Sia等人研究表明，C141inkmid具有较强的抗HIV．1的活性。为了设计的C141inkmid拟似物，采用MD模拟详细研究了C141inkmid和gp41的疏水口袋的相互作用。在1．1结果的基础上，利用我们以前及他人的研究成果设计了四个C141inkmid的拟肽。结果表明C14mimie3和C14mimie4的结合自由能(分别为．26．29和．26．55kJ／m01)小于C14[inkmid的结合能。通过研究C14

3、mimie4-N45的复合物，表明结合的活性区包括Trp628、Trp631、Glu634、Ile635和Tyr638等残基。2．抗HIV．1小分子融合抑制剂的研究2．1跨膜蛋白gp4t与小分子的结合模式用Autodock3．0程序将小分子抑制剂对接到gp41的疏水口袋，获得五个较好的结合模式。用分子力学一泊松波耳兹曼谨剂可接近表面积(MM．PBsA)来预测抑制剂的活性以及受体一配体之间的结合自由能。根据前人的研究结果优选结合模式，最后找到了一个和实验结果吻合比较好的结合模式。-2．2跨膜蛋白gp41与小分子抑制剂的结合自由能计算用分子对接、MD模拟和结合自由能量

4、计算方法研究了gp4]和小分子复合物的相互作用，通过研究发现计算出的结合自由能量值和实验数据基本一致。此外采用能量分解的方法进一步分析了结合自由能的各个组成部分，发现疏水相互作用对自由能的贡献最大。这些结果可用于以HIV-1glMl疏水口袋为靶点的抗HIV．1抑制剂的设计。摘要3抗HIV-1融合抑制剂耐药机理研究恩夫韦地(Enfuvirtide)是一个来源于gp41HR-2区的含36个氨基酸残基的抑制剂，它通过结合到gp41的HRl区来阻断病毒进入宿主细胞。gp41的单个或多个残基发生突变(包括N42、N43、或S138)均不同程度的引起病毒耐药。由于缺少gp4]

5、的三级结构，我们用同源模建方法构建了它的膜外区，用PROCHECK程序检验表明，模建的结构是合理的。为了研究为何在活性位点附近的少数残基发生突变就会引起病毒产生耐药，我们研究了双突变体(N43D／S138A)的MD轨迹。另外，还从野生型的MD轨迹上选择四个构象作为MD模拟的起始构象，来研究初始构象的选取对模拟结果的影响，通过用主成分分析(EssentialDynamics)和聚类分析方法研究获得的MD轨迹，结果发现初始构象不影响蛋白质的构象空间。通过比较野生型和突变型的MD轨迹，可以看到它们的MD行为是相似的。关键词：计算机辅助药物设计；结合自由能；HIV-1跨膜

6、蛋白gp4t；进入抑制剂；耐药性北京工业大学工学博士学位论文AbstractUntiltheendof2005，twenty-sevendrugstargetedtotheHIVhavebeenapprovedbytheU．S．FoodandDragAdministration(FDA)．Althoughmuchprogresshasbeenobtainedinthetreatmentofthisinfectionbytheintroductionofhighlyactiveantiretroviraltherapy(HAaRT)，however，thehi【gh

7、errorroteofthereversetranscriptaseleadstotheemergenceofdrugresistantstrains．Now，HIVinfectionsrepresentamajormedicalproblemintheworld．Therefore，Developmentofsafeandeffectiveanti—HIVdrugsisextremelyurgentforthechemotherapyand／orprophylaxisofHIVinfection．BlockingHIV·lviralentryintothehos

8、tcell