hiv-1融合抑制剂m-t钩状结构的作用机制

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1、中文图书分类号：R318.01密级：公开UDC：577学校代码：10005硕士学位论文MASTERALDISSERTATION论文题目：HIV-1融合抑制剂M-T钩状结构的作用机制论文作者：苑红领学科：生物医学工程指导教师：谭建军副研究员论文提交日期：2015年6月UDC：577学校代码：10005中文图书分类号：R318.01学号：S201215049密级：公开北京工业大学工学硕士学位论文题目：HIV-1融合抑制剂M-T钩状结构的作用机制英文题目：THEMECHANISMOFTHEM-THOOKSTRU

2、CTUREINHIV-1FUSIONINHIBITOR论文作者：苑红领学科专业：生物医学工程研究方向：分子设计与生物信息学申请学位：工学硕士指导教师：谭建军副研究员所在单位：生命科学与生物工程学院答辩日期：2015年6月授予学位单位：北京工业大学独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京工业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本

3、研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。签名：苑红领日期：2015年06月19日关于论文使用授权的说明本人完全了解北京工业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。（保密的论文在解密后应遵守此规定）签名：苑红领日期：2015年06月19日导师签名：谭建军日期：2015年06月19日摘要摘要艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征（AcquiredImmunod-eficien

4、cySyndrome，AIDS），其病毒的膜和宿主细胞膜的融合在HIV-1（HumanImmunod-eficiencyVirusType-1）进入细胞的过程中起着十分重要的作用。在艾滋病病人的临床治疗中，阻断膜融合的融合抑制剂已经应用于临床。目前上市的融合抑制剂只有恩夫韦肽（Enfuviride，T20），其在临床应用中存在一些缺陷，因此激发人们研发新一代的融合抑制剂。但是，设计活性更高、生物可利用度优良的短肽融合抑制剂仍然面临很大的问题。何玉先等人发现位于HIV-1跨膜蛋白gp41（Glycoprot

5、ein41ofHIV-1）的C-末端的七肽重复序列上游的两个残基（Met626和Thr627）会形成独特的钩状结构（M-T钩），含有该结构的短肽融合抑制剂和没有该结构的相比具有更稳定的结构和更高的抑制活性。本课题主要探究M-T钩状结构提高短肽融合抑制剂稳定性和抗HIV活性的作用机制。首先，采用分子动力学模拟的方法，对两个复合物（gp41-MT-SC22EK、gp41-SC22EK）的体系进行了50ns的分子动力学模拟，获得gp41与融合抑制剂结合的复合物随时间变化的轨迹信息。然后，根据模拟得到的信息，运用

6、分子力学-泊松玻尔兹曼表面积（MolecularMechanics-Poisson-BoltzmannSurfaceArea,MM-PBSA）方法和分子力学-广义波恩表面积（MolecularMechanics-GeneralizedBornSurfaceArea,MM-GBSA）方法计算受体与配体的结合自由能。结果发现，含有M-T钩状结构的融合抑制剂与受体的结合自由能低于不含M-T结构的复合物。通过结合自由能的分解，发现范德华能对结合自由能的贡献作用最大，是抑制剂与受体结合的主要推动力。氢键的分析中发现

7、，含有M-T钩状结构的融合抑制剂与受体形成的氢键的数目要多于不含M-T钩状结构的。本课题运用分子动力学模拟和结合自由能计算的方法探究了M-T钩状结构提高短肽融合抑制剂活性和稳定性的作用机制，得到的研究结果可以对未来短肽融合抑制剂的设计提供一些指导作用，也可以用来优化现有的融合抑制剂。关键词：分子动力学模拟；MM-PB/GBSA；结合自由能；融合抑制剂；M-T钩状结构IAbstractAbstractHIV-1membranefusionhasabigcontributionintheprocessthat

8、HIV-1entrieshostcells.IntheclinicaltreatmentoftheAIDSpatients,fusioninhibitorshavebeenproposed.ThefusioninhibitorapprovedbytheFDAisT20only.Butithassomedrawbacksinclinicalapplications,andthenpeopledevelopedanewgenera