基于虚拟筛选的hiv抑制剂研究

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1、大连理工大学硕士学位论文以是用于三维定量构效关系分析、药效团模拟或同源蛋白模建的虚拟受体，对受体的结合部位进行分析，包括静电场分布、疏水特征、氢键作用、空间约束等。通过活性位点信息，产生相应的与受体作用点相匹配的配体分子片段，通过原子连接或片段连接的方法将其连接，合成这些分子并测试生物活性。但是由于没有考虑药物作用复杂机理，目前为止，全新药物设计方法的成功率还不是太高，可以通过与其他计算机辅助药物设计方法相结合，针对特殊问题制定设计策略，充分利用靶点信息来服务于药物设计。来源l^BJ文献，台成lI晶体结构，分

2、子横投IcD}小分子三雏结构II生物大分子三维结构IE分子模瓤与理论计算lFGlQs^R模型．药效团模型ll受体模型l1t数据库搜索IJ1塑兰翌试l先导化合物I置=二工==I临床前研究l—=[■一l新药I图1．1计算机辅助药物设计方法流程Fig．1．1Flowchatofcomputer-aideddrugdesign(2)间接药物设计方法LBDD多用于受体大分子三维结构尚不清楚的情况，主要包括定量构效关系(QSAR)方法和药效团模型方法(图1．1中A．B．D．F．G．m．K路线所示)。定量构效关系以小分子的

3、结构和活性为基础，通过对一系列化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立结构与活性的数学模型，来揭示与证实生物活性与物理化学相互作用的定量依存关系，为药物设计及化合物改造提供了理论依据。定量构效关系法是目前计算机辅助药物设计中广泛使用的方法之一【631，一般用于指导先导化合物的改造。与QSAR方法不同的是，药效团模型方法可以基于不同类型的先导化合物，得到的是药物分子与受体结合时起主要作用的原子或基团，不但能用于优化先导化合物的结构，而且常用来寻找全新结构的先导化合物哺d¨。基于虚拟筛选的HIV抑制

4、剂研究1．1．3分子对接与虚拟筛选(1)分子对接的理论基础分子对接的最初思想起源于1894年EmilFisher提出的“锁钥模型"【12】，认为受体与配体相互识别的首要条件是它们在几何形状上的互相匹配。二者之间类似锁与钥匙的关系，即“一把钥匙开一把锁"，只有特定结构的配体才能进入受体的活性中心与之结合。然而实际上受体和配体分子的结构都是柔性的，在结合过程中构象会发生变化。1958年Koshland提出了“诱导契合模型”【13】，指出受体和配体在结合过程中构象发生变化以相互适应对方，从而达到完美匹配。他认为受体

5、活性中心与配体在结构上并不是严密互补的，但在相互作用时，具有柔性和可塑性的活性中心与配体分子相互诱导发生构象变化，因而产生互补性结合。∞静电相互作用O-O氢键相互作用H疏水相互作用图1．2配体．受体互补匹配示意图Fig．1．2Thematchingsketchofligand-receptor实际上，分子对接不仅要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配。配体．受体结合时，存在静电相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用，前三种作用控制配体．受体结合的程度，疏水作用是配体．受体结合的驱动力12J。疏

6、水作用强，药物和受体才能排除水分子，相互结合在一起。因此，配体与受体结合时需要满足以下互补匹配规则(见图1．2)：①几何形状互补匹配，即复合物具有较大的接触面积；②静电相互作用互补匹配，即正负电荷相对应；③氢键相互作用相匹配，即氢键供体和氢键受体相对应；④疏水相互作用互补匹配，即疏水区相对应。在对接计算时，将配体分子放置于受体的活性位点处，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。配体与受体能否结合以及结合的强度最终是由形成复合物过程

7、中结合自由能的变化值决定的。而配体与受体的结合是一个非常复杂的过程，涉及配体与受体的去溶剂化、一4一大连理工大学硕士学位论文配体和受体(主要是活性位点处的残基)的构象变化、分子运动造成的自由能变化以及配体和受体之间的相互作用。由热力学原理，结合自由能变化为：△Gbindillg=一RT】DKi(1．1)其中Ki是药物对受体的结合常数。在热力学平衡条件下，结合自由能又可表示为：／XGbinding=／＼Hbinding—T△Sb佃ding=G姗plex一(G蚴衄+GIigalld)(1．2)影响焓变AHb砌i

8、

9、Ig的相互作用包括配体与受体的相互作用及配体、受体分别与体液环境中水分子作用的水合焓；影响熵变／^＼Sbinding的因素有配体、受体释放水分子而增加的水合熵，配体的平动、转动和单键旋转熵，以及配体．受体间的振动熵。当前结合自由能计算最有效的方法是自由能微扰(FreeEnergyPerturbation,FEP)和热力积分(ThermodynamicIntegration,TI)方、法t14】，但由