基于结构的HIV1整合酶链转移抑制剂的虚拟筛选

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1、密级：中国科学院大学UniversityofChineseAcademyofSciences硕士学位论文培养单位：2013年5月IlllllIlfilllrllFlUllIIIY2431475StrandTransferInhibitorsByWangLiliADissertationSubmittedtoUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartialfulfillmentoftherequirementForthedegreeofMasterofScienceKunmingInstituteo

2、fZoology,ChineseAcademyofSciencesMay,2013目录录．⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯．⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3ABSTRACT⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4第一章研究背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5第一节HIV概述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5第二节HIV研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11第三节计算机辅助药物设计(COMPUTER．AIDEDDRUGDESIGN)⋯⋯⋯⋯⋯183．1基于靶点的药物设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．193．2基于配体的药物设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一23第二章材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。28第一节序列比对和同源模建⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28第二节HIV．11N．vDNA．RAL复合体的构建⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．29第三节模型优化与评估⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29

4、第四节分子对接⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30第三章结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32第一节序列比对和同源模建⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32第二节HIV．1IN．vDNA．RAL复合体的构建⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36第三节传统中草药数据库(TCM)的优化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯38第四节分子对接⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39第四章讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．45第五章总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯47参考文献．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯48致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．53附勇匙⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．54附录1．11个小分子的结构式⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．54目录图片目录图lHIV—l基因组结构和编码蛋白⋯⋯．．．．．⋯⋯．．．．．7图2．HIV生命周期示意图⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．．．9图31990—2011年间全球HIV流行趋势。⋯⋯⋯⋯

6、⋯10图4序列比对的两个区域⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．23图5PFV整合酶和HIV-I整合酶氨基酸序列相似性分析⋯33图6同源模建的HIV整合酶与模板PFV整合酶的3D结构比对图．⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．34图7同源模建的HIV整合酶和模板PFV整合酶3D结构比对催化核心结构域的放大图。⋯．．．．．．．．．．．．．．．．⋯⋯．．．35图8模建的HIV整合酶与模板HIV整合酶催化结构域的结构比对⋯．．．⋯．⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯．．35图9同源模建获得的HIV整合酶的拉式图。⋯⋯⋯．．36图lO构建的HIV一1IN-vDNA-

7、RAL复合体。⋯⋯．．．．．．．37图11基于HIV一1整合酶与链转移抑制剂相互作用的复合体产生的药效团⋯⋯⋯．．．⋯．．．．⋯．．⋯．．．⋯．．．．．38摘要整合酶是I型人类免疫缺陷病毒(ⅢV．I)完整的生命周期不可或缺的催化酶之一。整合酶可以将逆转录酶产生的病毒DNA整合到宿主染色体中，从而帮助HIV．I完成生活周期。以整合酶为靶点的抗艾滋病制剂的研究是最近几年来的热点。传统中草药具有结构多样性、低副作用的特点，己发现多种成分具有抗HIV活性，但是存在机制不清、靶点不明的缺点；迄今为止，完整的整合酶晶体结构或者整合酶与病毒DNA复合物

8、的晶体结构仍然没有被解析。本研究通过同源模建构建处于链转移抑制状态的IN．vDNA．黜讧复合物。然后利用该复合物产生基于受体．配体复合物的药效团模型。用产生的药效团模型对传统中草药数据库进行筛