基于中药数据库的hiv蛋白酶抑制剂的筛选与改造

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1、天津师范大学硕士学位论文基于中药数据库的HIV蛋白酶抑制剂的筛选与改造姓名：高维娜申请学位级别：硕士专业：物理化学指导教师：魏冬青20060420天津师范大学硕士论文中文摘要摘要艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合症)，其病原体为人免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIⅥ，是20世纪危害人类健康和生命最严重的疾病之一，它极大的影响了人类的健康。寻找新的抗HIV的药物一直是研究的热门课题。目前科学家正在努力寻找发现抑制和治疗艾滋病的有效方法。HIV蛋白酶归属于天冬氨酰基蛋白酶，由两条含99个氨基酸

2、的多肽链形成的C2对称的均二聚体，每一亚基上天冬氨酰残基形成了酶的活性中心。HIV蛋白酶(HⅣPR)对该病毒复制周期正常运转和病毒成熟至关重要，是病毒复制必需的酶，是抗HIV的药物重要靶点。因此，为了寻找更加有效和低毒的抗HIV蛋白酶的活性化合物，我做了如下工作：(1)利用现代化学信息学手段和中药化学数据库寻找新的抗HIV药物。选用现有的抗HIV的药物沙奎那韦(Saquinavir)作模版，对中药分子数据库进行相似性搜索，然后采用分子对接方法得到HIV-1蛋白酶受体与亚叶酸的合理复合物结构，用分子动力学方法对对接结果分别进行了无

3、水存在200ps和有水存在50ps的模拟。根据数据库搜索和对接结果，分子亚叶酸可以作为药物开发的起点。通过分析数据，可以了解配体各个区域与受体相互作用的细节和变化规律。由此得到的HIV-1蛋白酶与中药分子抑制剂的结合模式信息将有助于设计和改造出效果更好的抗HIV-1蛋白酶抑制剂。图1，筛选得到的亚叶酸分子的结构式HI天津师范大学硕士论文中文摘要(2)利用现有的抗病毒药物采用对接方法筛选全部HIV受体蛋白酶，然后用选出的较优蛋白酶受体针对中药数据库进行筛选。根据数据库筛选和对接，选出可能的抗HIV的中药蘑菇氨酸，并对该中药进行改造

4、。实验得出的中药分子的改造规律将有助于其他可能的抗HIV的中药的修饰与改造。图2，筛选得到的蘑菇氨酸分子的结构式关键词：蛋白酶抑制剂中药分子数据库搜索分子对接分子动力学分子改造亚叶酸蘑菇氨酸IV天津师范大学硕士论文英文摘要AbstractThediseaseofAIDS(AIDS，acquiredimmunodeficiencysyndrome)，whichiscausedbythehumanimmunodeficiencyvirus(thehumanimmunodeficiencyvirus，HIV)，isthemostser

5、iousdiseasewhichendangersmankind’shealthandlifeinthe20thcentury,Ithasseriouslyaffectedhumanbeing’shealth．Searchingfornewanti-HIVdrugisstillahottopicofresearch．IntensiveeffortsareunderwayworldwidetodevelopchemotherapeuticagentseffectiveagainstHIVTheHIVproteasebelongst

6、otheasparticacyltype,whichismadeupofaC2dimerthatcontains99aminoacides．TheHIVprotease(HIVPR)isimportanttothevirusreplicationandvirusmaturity,andanimportantdrugtargetoftheanti一}ⅡVmedicine．Inordertosearchformoreefficientcompoundswithlowtoxicityandhighanti-I-HVproteaseac

7、tivity,Istodyasfollowinthisdissertation：(1)BasedontheminforillatiCStoolsandthe1hditionalChineseMedicinesDatabase，IgetthepreliminaryresultoftheHIVinhibitorscreening．DatabasesearchwascarriedoutwithSaquinavirmoleculeasatemplate，furtherscreeningwasmadewithdocking．Detaile

8、dstudiesusingmoleculardynamicssimulationof50psand200psweremadewithrespecttoapotentialleadingcompound,Leucovorin．Theleucovorinmolecu