HIV-1蛋白酶抑制剂的研究新进展.doc

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1、HIV-1蛋白酶抑制剂的研究新进展人免疫缺陷病毒（HIV）是引起全球艾滋病（AIDS）流行的病原。通过对HIV—1动力学及AIDS致病机制的研究发现，HIV—1逆转录酶（Rcversetranscriptase，RT）、蛋白酶（Protease，PR）和整合酶（Intergrase，IN）是HIV—1基因组在复制过程中的3个关键酶。因此，近10年来抗HIV／AIDS药物的研制主要是针对抑制上述关键酶进行的。　　HIV-1编码的天冬氨酸蛋白酶是HIV—1基因组复制的关键酶之—，也是研究抗HIV／AIDS药物的一个靶酶。HIV—1编码的天冬氨酸蛋白酶对于gag和gag—pol多聚蛋内的翻

2、译加工、形成病毒核心的结构蛋白（P17，P24，p9和P7）以及其他基本的酶类如RT和IN本身都是必需的。HIV—1蛋白酶抑制剂（PI）主要是作用于病毒蛋白酶，抑制HIVPR的活性，HIV在被感染的细胞中就会产生不成熟的不具感染性的病毒颗粒，从而达到使病毒不能正常装配，抑制HIV的目的。HIV—1的蛋白前体在蛋白酶催化下，加工成为成熟蛋白，而PI可阻止前体蛋白酶的裂解，导致无感染病毒颗粒的堆积，达到抗病毒的效果。由于PI的抗病毒作用位点不同于抗逆转录酶药物，因此，PI与此类药物联合应用时，抗病毒效力明显增强。HIVPI的主要设计原理为3大类：①以HIV—1PR切割HIV前体蛋白质上的

3、位点序列为蓝本，设计并合成一系列个别位点突变的拟肽分子，即拟肽类HIV—1PI，它们能与HIVPR结合，但不被水解，从而产生竞争性抑制作用，目前临床上应用的多为此类药物。②通过深入细致研究HIV—1PR本身、底物或其抑制物的结构，借助晶体结构数据和计算机分子图形学的辅助药物设计，设计出拟耽类PI，从而产生非竞争性抑制作用，目前这类化合物大多已遭淘汰而停止开发。另外，根据HIVPR具有C2对称轴，设计能阻止二聚化或二聚体解聚的二聚化抑制剂、环脲抑制剂、对称性抑制剂。　　根据蛋白酶的晶体结构，人们设计并合成一系列拟肽类PI。药效—构象研究表明，这类化合物主要以氢键方式分别与蛋白酶的Asp

4、25，Gly27和Asp29等残基相互作用，与蛋白酶活性口袋中的氨基酸残基形成立体相互作用，从而达到抑制蛋白酶活性的目的。此类药物也会引起一些不良反应，如腹泻、转氨酶升高、血脂增高等。另外，用药不当会产生交叉耐药性。　　1肽类HIV—1PI　　HIV—1逆转录酶抑制剂是获准用于AIDS治疗的首类药物，但由于此类药物的不良反应和耐药性问题的出现，使临床应用受到了一定的限制。因此，人们开始转向HIV—1PI的研究。目前已获准上市的拟肽类HIV—1PI有沙奎那韦（saquinavir）、利托那韦（ritonavir）、奈非那韦（nelfinavir）、茚地那韦（indinavir）、安普那

5、韦（amprenavir）和洛匹那韦（lopinavir）等多个品种；它们都是基于受体／结构（receptor／structure—based），通过对HIV—1PR切割HIV前体蛋白质上的活性位点序列为蓝本设计开发的。HIVgag和gag—pol基因产物中至少存在7个裂　　1．1上市的HIV—1PI分析这几个已上市的HIV—1PI可发现：①其生物利用度均不高：利托那韦为78％，安普那韦为70％，茚地那韦为60％，奈非那韦为43％，沙奎那韦则更低，只有4％。②食物对药物吸收的影响：沙奎那韦，奈非那韦，茚地那韦受食物影响较大，而利托那韦和安普那韦则受影响稍小。③对细胞色素P450的抑制

6、：利托那韦和奈非那韦对其抑制较强，沙奎那韦和安普那韦较弱，而茚地那韦则处于中等。英国GlaxoWellcome公司开发的安普那韦，商品名为Agenerase，是新近上市的较好的拟肽类HIV—1PI，安普那韦能阻止HIV成熟所必需的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒成熟过程，继而释放出未成熟的不具感染性病毒分子。安普那韦吸收速度快，可与食物同服，但高脂饮食可降低本品吸收，t1/27—10．6h，bid，经肝脏CYP3A4酶代谢，中度肝功能不全患者血清浓度能增加2倍。对其他PI耐药的病毒株对本品敏感，而对安普那韦耐药的病毒株却对其他PI敏感，利托那韦还可增加安普那韦的血药浓度，因此，安普那韦可

7、与其他PI联合应用。安普那韦抑制CYP3A4酶活性，能增加经该酶代谢的药物血清浓度，利福平可诱导CYP3A4活性，使该药血药浓度降低达90％，因此安普那韦不能与CYP3A4诱导剂或抑制剂联合使用。　　通过对利托那韦的X射线晶体结构研究，设汁了化合物洛匹那韦。洛匹那韦与活性位点V82的相互作用极弱，能有效抑制野生型及突变型HIV—1PR，阻断HIV—1的复制，高效抑制抗利托那韦的耐药株，因此，与利托那韦组成复方制剂，于2000年经FDA批准上市。洛匹那书是通