以gp120为靶点的hiv进入抑制剂的合成及筛选研究

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1、南方医科大学2008级博士学位论文以gpl20为靶点的HIV进入抑制剂的合成及筛选研究SynthesisandscreeningofHIVentryinhibitorstargetongpl20课题来源：国家自然科学基金81202544国家自然科学基金一广东省联合基金重点项目U0832001学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院王玉芹刘叔文教授药理学学术型博士研究生药学院2013年5月31日广州博士学位论文以gpl20为靶点的HIV进入抑制剂的合成及筛选研究博士研究生：王玉芹指导教师：刘

2、叔文教授研究背景和目的摘要艾滋病(Acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Humanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染引起的疾病，严重威胁人类的生存，对人口健康和社会经济的发展产生巨大的影响，全世界估计有3400万人感染艾滋病。艾滋病病毒的基因组比己知任何一种病毒基因都复杂，而且变化多样。到目前为止，依然没有一种疫苗可以付诸大规模使用。在今后相当长的一段时期内，发展安全有效的抗艾滋病药物，依然是当前艾滋病预防和治疗的重点

3、。迄今为止已有24种化合物实体和至少9种组合物被批准用于临床。可分为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和病毒进入抑制剂四大类。前两类药物易诱导HIV耐药性突变，而且对人体有较大的毒副作用，后两类仅有3种化合物实体被批准。HIV进入抑制剂，尽管目前仅有Enfuvitide(T-20)和Maraviroc两种，但它们对耐受前两类抗HIV药物的病毒依然有效。并且，进入抑制剂是作用在HIV感染的早期阶段，能够阻止HIV与靶细胞的融合，被认为在艾滋病的防治上具有更好的应用前景。开发新的阻止病毒进入的抗

4、HIV药物也成为目前抗艾滋病药物研究的热点。摘要HIV进入靶细胞的过程主要由包膜蛋白(EnvelopeProteins，Env)介导。在HIV进入靶细胞过程中，首先是gpl20与靶细胞上的CD4分子和辅助受体(趋化因子受体CCR5或CXCR4等)先后结合，随后跨膜亚基gp41的构型发生改变，介导病毒包膜与靶细胞膜的融合，完成病毒进入宿主细胞的感染过程。从病毒融合机制的角度，HIV进入抑制剂可分为三大类，一是干扰gpl20与CD4受体结合；二是拮抗辅助受体，阻止其与gpl20．CD4复合物结合；第三类

5、是阻止gp41核心结构的形成，称为HIV融合抑制剂。目前，针对HIV进入抑制剂的研究主要集中在两个方面：一是针对gpl20为作用靶点，因为HIVgpl20与靶细胞上的CD4受体相结合是病毒进入靶细胞的第一步，如果能在病毒感染的第一步就进行抑制，理论上则可对人体的危害性降到最低，有更好的应用前景；二是针对gp41六螺旋束核心骨架的形成进行抑制。作用于HIVgpl20的进入抑制剂主要为大分子的抑制剂和小分子的抑制剂两大类。其中，大分子抑制剂主要为可溶性CD4及其衍生物以及靶向gpl20的广谱中和抗体两大

6、类；小分子的抑制剂主要以抑制gpl20与CD4结合为靶点，或者以Phe43结合空腔为靶点。其化学结构主要为BMS．378806、BMS．488043和NBD．556、NBD．557及其类似物。ZhouT等人从HIV感染者的血清中分离出两个抗体，VRC01和VRC02，它们能够抑制200多各种亚型HIV毒株中的90％，这是迄今为止分离得到的最广谱、最有效的中和抗体。通过VRC01．gpl20共结晶的单晶x．射线衍射结构分析，VRC01的结构与CD4有一定的相似性，能部分地模拟CD4与gpl20的结合。

7、与CD4不同的是，VRC01在CD4与gpl20结合方向上偏转了430，并且离开了6A的距离。这使得VRC01既能结合于gpl20上易受攻击的CD4作用位点，又能克服gpl20表面糖基及构象的掩盖作用。VRC01上CDRH2的Arg61能插入到gpl20上V5与p24围成的空腔中，并形成5个氢键的作用。Ar961结合靶穴可能是中和抗体具有广谱、高效活性的重要作用靶点。如果化合物能结合在这一结合靶点，则可能具有较好地抗HIV感染的活性。这项研究为抑制HIV的II博士学位论文感染找到了座标，使得研制艾滋

8、病疫苗的目标更加明确；同时，也为设计作用于gpl20的小分子化合物找到了新的作用靶点，目前还未见报道作用于此靶点的小分子化合物。小分子进入抑制剂研究方面：BMS一378806与BMS-488043结合在gpl20上的CD4结合位点，从而阻止gpl20与CD4的结合，其IC50为5nmol／L。BMS．378806进入了I期临床试验研究，但因其抗病毒谱太窄被中止了进一步的临床研究。BMS．488043进入了II期临床研究，但因为剂量相对太大(1800mg)而被暂停。针对