以cMet为靶点的新型抑制剂的设计与合成研究

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1、硕士学位论文以c—Met为靶点的新型抑制剂的设计与合成研究作者：孙爱学指导教师：叶家海副研究员南京理工大学2014年3月Master．D．Dissertation1螋㈣Y2521187一J1●1●1■1●一StUdleS0ndeSlgnandSVntneSlS0taneWanti—cancerdrugsbased0nc—MettargetBy4氏跖PS掰刀．S印e刑isedbyPr西JiQ—h撕YeNanjingUniVersityofScience&TechnologyMarch，2014声明本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本

2、学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均己在论文中作了明确的说明。研究生签名：盈3]缮力∥钐嘭聊日学位论文使用授权声明南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。研究生签名：塑魈勿／仁年哆月冲硕士学位论文以c．Met为靶点的新型抑制剂的设计与合成研

3、究摘要随着分子生物学的发展，人们已证实c．Met受体酪氨酸激酶在各种恶性肿瘤迁移、侵袭和细胞过度表达过程中有关，越来越多的药物研发者着力于以c．Met为靶点的抗肿瘤药的研究。目前在众多c．Met抑制剂的研究领域中，小分子c．Met激酶抑制剂已然成为国内外抗肿瘤新药研究的重点。克里唑蒂尼(Crizotillib)是一种选择性抑制c．Met／ALK的双重抑制剂的新药，并且已被FDA特批上市，它在临床上表现良好的耐受性，具有广阔的市场应用前景。本课题组是以克里唑蒂尼母体为先导化合物，查询国内外设计新药相关文献，对其进行了结构修饰，设计了一系列化合物；本文从设

4、计的化合物中，选择了A1和A2作为目标化合物，参考文献，设计了以2．氨基吡嗪为原料经卤代反应、willi锄son反应、Sonogasllim反应、Huisgen．Click反应等过程合成目标产物A1和以3．羟基．2．硝基吡啶为原料经过Mitsunobu反应、硝基还原反应、卤代反应、SonogaSllira反应、Huisgen．Click反应等多步合成目标产物A2的两条合成路线；最终，成功地合成了目标产物A1、A2，合成路线可行、简便，合成起始原料易得，各步收率良好，中间体和目标化合物物质结构均通过1HNMR、13CNMR、LC．MS等确认；另外，目标产

5、物均已进入生物活性的测试阶段。关键词：c．Met靶点，抑制剂，抗癌药物设计，合成AbstractWimthedeVelopmentofmolecularbiology，peoplehadco蚯medc。MetreceptortyrosinehnaSeinmeprocessofvarioustumorcelImigration，invaLsionandexcessiVeexpressionplayedadecisiverole．So，morea11dmoreresearchershavefocusedonnewdrugstoc—MetaSthetarge

6、tofami一劬lor(bⅥgs．Forsomanyc．Metinllibitors，tlleresearchofsmallmoleculec．Met虹naSei1111ibitorhaSbeenbecomingafocusinresearchof觚tituIllordrugsathomeandabroad．CrizotillibisakindofselectiVeir洳bitionofc—Met&ALKduaJir吐1ibitors，a11dhaSbeenlistedont11eFDA印proVed，pe墒眦edweUtoleratedinclinj

7、cal，a11dit晰UhaVeabroadm酞etprospeCt．Wehadqueriedaboutdesi踟ofnewdrugrelatedlite例Weathomea11dabroad．coInprehensiVelyemployeddesignbaSedont11estmcture-baSedoft11eCrizotiIlib．a11ddesi印edas翻esoftargetcompoullds．Inthjsanicle，wehadchosent11eA1andA2aSt11egoal舶ma11medesi盟oftargetcompo吼ds，

8、anddesiglledtwosynmeticroutesthat谢tll2．锄inopyra